Randomizowane badanie porównujące sitagliptynę z placebo w zamkniętej pętli

Uzasadnienie: Sitagliptyna była szeroko badana u pacjentów z cukrzycą typu 2 (T2DM). Sitagliptyna zwiększa endogenny GLP-1 (peptyd podobny do glukagonu) poprzez hamowanie rozkładu enzymu DPP-4 (dipeptydylopeptydaza 4). Z kolei GLP-1 powoduje supresję glukagonu. Mechanizm ten jest bardzo skuteczny w poprawie poziomu cukru we krwi po posiłku, nie tylko u diabetyków typu 2, ale także u chorych na cukrzycę typu 1. W tym badaniu przetestujemy zastosowanie sitagliptyny w obniżaniu poziomu cukru we krwi po posiłku w warunkach zamkniętej pętli. Rada ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Danych (DSMB) spotka się przed rozpoczęciem badania i przed włączeniem dzieci do badania. Dane dotyczące bezpieczeństwa po spotkaniu zostaną przekazane Institutional Review Board (IRB).

Cel szczegółowy: W warunkach zamkniętej pętli ustalenie bezpiecznej i skutecznej dawki sitagliptyny w leczeniu cukrzycy typu 1 (T1DM) w porównaniu z placebo oraz jej wpływu na obniżenie poziomu glukozy po posiłku. Ponadto zbadanie jej wpływu na wykorzystanie insuliny, glukagon poziom i opróżnianie żołądka.

Hipoteza: Cukry po posiłku zmniejszą się w sposób zależny od dawki z powodu supresji glukagonu, gdy sitagliptyna jest stosowana w układzie zamkniętej pętli w porównaniu z placebo.

Projekt badania: Po uzyskaniu świadomej zgody (i odpowiedniej zgody uczestnika) każdy pacjent z cukrzycą typu 1 przejdzie 4 wizyty badawcze: badanie przesiewowe, część A (placebo/insulina) i część B (sitagliptyna 100 mg). Randomizowana, podwójnie zaślepiona, 2-okresowa krzyżowa próba badawcza zostanie wykorzystana do udziału pacjentów w badaniu. Wszyscy badani (w wieku 18-30 lat) i personel badawczy (z wyjątkiem jednej osoby) zostaną zaślepieni na części badania i wykonają wszystkie części badania A i B w przypadkowej kolejności.

Centrum Medyczne Montefiore (MMC) Apteka badawcza i jeden z pracowników badania (z wyłączeniem PI) zostaną ujawnieni protokołowi sporządzania tabeli randomizacji, wydawania, sprawdzania dawki badanego leku i planowania wizyt w ramach badania (wykonywane przez pracownik naukowy). Uczestnicy zostaną dwukrotnie przyjęci do Centrum Badań Klinicznych (CRC) na części A i B po wizycie przesiewowej. Części A i B wykonuje się w odstępie co najmniej 2 tygodni.

Kryteria włączenia/wyłączenia: Pacjenci z cukrzycą typu 1 w grupie wiekowej 14-35 lat bez żadnych współistniejących chorób poza leczoną niedoczynnością tarczycy będą rekrutowani i również będą mieli HbA1C poniżej 8,5%. Kobiety miesiączkujące muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego. Kobiety w okresie laktacji i ciężarne zostaną wykluczone, a każda osoba z anemią określoną przez hemoglobinę poniżej 12 gm/dl. Wykluczone zostaną również osoby z historią uzależnień (ocenioną na podstawie wywiadu i kwestionariusza CRAAFT, który zostanie podany podczas wizyty przesiewowej). Pacjent nie powinien przyjmować żadnych innych leków wpływających na poziom cukru we krwi.

Badanie przesiewowe: Po podpisaniu formularza zgody zostanie przeprowadzona ocena przesiewowa na 4-6 tygodni przed włączeniem do badania w CRC. Ocena będzie obejmować wywiad lekarski, badanie fizykalne (w tym wzrost, wagę, parametry życiowe i stopień opalenizny) oraz próbki krwi do klinicznych badań laboratoryjnych: CBC (pełna morfologia krwi), testy czynnościowe wątroby (LFT), amylaza, lipaza, kreatynina i HemoglobinaA1C (HbA1C). Oczekuje się, że przybliżona objętość pobranej krwi wyniesie 12 ml. Zostanie przeprowadzony kwestionariusz CRAAFT. Pacjenci zostaną poddani podstawowej ocenie w otwartej pętli zaślepionej przy użyciu Medtronic CGM iPro 2 (System ciągłego monitorowania glukozy), który jest urządzeniem wprowadzającym. Składa się z trzech części - czujnika glukozy, który jest wprowadzany podskórnie, nadajnika, który łączy się z elektrodą czujnika i jest przymocowany do ciała oraz odbiornika, który wyświetla wartości glukozy.

Część A: Pacjenci zostaną przyjęci do Centrum Badań Klinicznych (CRC) około godziny 14:00 pierwszego dnia. Vitale zostaną pobrane. Zostanie umieszczona IV i pobrana krew w celu zmierzenia Stat CBC, HbA1C, testów czynnościowych wątroby, Amylazy w surowicy, Lipazy w surowicy i Kreatyniny w surowicy. Badanie będzie kontynuowane tylko wtedy, gdy ich poziom hemoglobiny przekroczy 12 g/dl. Test ciążowy z moczu zostanie wykonany dla wszystkich kobiet przed badaniem. Wlew insuliny przez pompę podskórną będzie kontynuowany lub długo działający analog, novolog zostanie podany zgodnie ze schematem domowym. Uczestnicy będą korzystać z systemu ciągłego monitorowania glikemii przez noc do 21:00 drugiego dnia.

POBIERANIE PRÓBEK KRWI I PODANIE LEKÓW: O godzinie 18:30 pierwszego dnia uczestnicy zostaną włączeni do urządzenia z zamkniętą pętlą automatycznego podawania insuliny w oparciu o pomiary czujnika glukozy. Dawka insuliny będzie oparta na zwykłym stosunku insuliny do węglowodanów u pacjenta. Tabletka placebo zostanie podana około godziny 20:00 (0 min), a następnie kolacja zostanie podana jako dieta zgodna z węglowodanami (60 g węglowodanów). Badani będą korzystać z urządzenia z zamkniętą pętlą przez noc do 21:00 drugiego dnia. Drugiego dnia śniadanie zostanie podane o godzinie 7:00 (660 minut) rano, składające się z dawki przypominającej (napój wysokobiałkowy) 9,6 uncji, spożywanej przez pewien czas 10-15 min. Lunch i kolacja będą serwowane o 12:00 (960 min) i 17:00 (1260 min). Około godziny 18:30 przed rozpoczęciem badania zostaną pobrane podstawowe próbki krwi na obecność glukozy, insuliny, glukagonu, aktywności GLP-1, DPP-4 i sitagliptyny. Ponadto będą pobierane krwi w następujących punktach czasowych: 0, 60, 120, 240, 360, 480, 540, 600, 660, 720, 780, 840, 900, 960, 1020, 1080, 1140, 1200, 1260 , 1320, 1380, 1440. Dawka podstawowa pompy insulinowej (lub novolog) zostanie ustawiona na kontynuowanie zgodnie ze schematem domowym. Stężenie glukozy we krwi będzie mierzone przy łóżku pacjenta za pomocą analizatora glukozy Analox. Po tym podmiot zostanie zwolniony. Nie będą oni osobno opłacani za transport, parking czy opiekę nad dzieckiem. Wymagany będzie numer ubezpieczenia społecznego. Będzie to traktowane jako poufne. W przypadku nieletnich odszkodowanie zostanie przyznane rodzicowi, ale jest przeznaczone dla dziecka.

Uczestnik zostanie wycofany z udziału w badaniu, jeśli spełni którykolwiek z poniższych warunków: 1) rozwinie się choroba przewlekła 2) rozwinie się niedokrwistość 3) zajdzie w ciążę 4) z nieokreślonych przyczyn schudnie więcej niż 10 funtów 5 ) utrata kontaktu – w przypadku niemożności skontaktowania się z osobą badaną (w ciągu 2 miesięcy od selekcji lub zakończenia pierwszego badania) telefonicznie lub mailowo w celu umówienia kolejnego spotkania. Wszyscy uczestnicy badania (którzy zostaną wycofani z badania) otrzymają telefon i list z powiadomieniem, że zostali wycofani. Próbki krwi będą przechowywane przez 20 lat, ponieważ niektóre testy nie zostały opracowane dla niektórych analiz hormonów. Ponieważ trudno jest przeprowadzić badania kliniczne w pediatrii, uważamy, że lepiej jest gromadzić próbki krwi i przeprowadzać analizy hormonalne w miarę pojawiania się nowych testów, niż powtarzać badanie.

Część B: Będzie identyczna jak część A, z wyjątkiem tego, że Sitagliptyna 100 mg będzie podawana w postaci pigułki przed kolacją o godzinie 20:00 pierwszego dnia. W części B test ciążowy z moczu zostanie wykonany przed wizytą u wszystkich kobiet. Przed każdą częścią poziom hemoglobiny musi być >12 g/dl, a test ciążowy powinien być ujemny u pacjentki.

Leczenie hipoglikemii: Jeśli wartości glukozy we krwi u osobnika są niższe niż 55 mg/dl, dożylna glukoza 5-10 g lub jeśli glukoza we krwi jest mniejsza niż 50 mg/dl, podaje się 10-15 g w celu przeciwdziałania niskiemu poziomowi glukozy we krwi osiągnąć euglikemię (90-130 mg/dl). 1-2 dawki glukozy dożylnie powinny wyrównać hipoglikemię. Jeśli do osiągnięcia euglikemii potrzebne są więcej niż 3-4 dawki, badanie zostanie zakończone, a pacjentom zaoferowana zostanie taca z posiłkiem i ponownie zbadany poziom cukru we krwi w celu zapewnienia euglikemii. Po zakończeniu pierwszych 2 osób, komisja ds. bezpieczeństwa danych i monitorowania oceni bezpieczeństwo protokołu, jak również dawki leków i poprawki do protokołu. Jeśli hipoglikemia wystąpi nawet po zmniejszeniu dawki insuliny, zalecane będzie dalsze zmniejszenie dawki insuliny. Całkowita objętość pobranej krwi wyniesie 95 cm3 (1/2 szklanki) dla Części A i B.

Analiza statystyczna :

Wielkość próby: Dane z wcześniejszego badania wykazały, że średnie pole pod krzywą (AUC) dla dzieci z cukrzycą typu 1 z samą insuliną wynosiło 470 mg*godz./dl. Obecne badanie ma na celu wykrycie 25% różnicy w średnim polu pod krzywą (AUC) dla glukozy w okresie 1670 min. Na podstawie potęgi 0,8, alfa 0,05 i współczynnika korelacji r >/= 0,5 (na podstawie wcześniejszych badań) oraz miary odchylenia standardowego AUC dla glukozy wynoszącej około 0,8 między dwoma warunkami badania, szacujemy wielkość próby na 16 osób. Przy zwykłym 10% wskaźniku rezygnacji w naszych badaniach, musielibyśmy zrekrutować 17 osób.

Analiza danych: Dwukierunkowa analiza wariancji (ANOVA) dla powtarzanych pomiarów zostanie wykorzystana do porównania między dwoma okresami badania, stężeniami insuliny, glukagonu i glukozy w czasie. Zostanie obliczone średnie pole pod krzywą (AUC) w czasie, a zmodyfikowany sparowany test t zostanie wykorzystany do analizy post hoc. Różnice zostaną uznane za znaczące przy 0,05. Statystyki porównawcze i opisowe zostaną obliczone przy użyciu oprogramowania statystycznego SPSS (Pakiet Statystyczny dla Nauk Społecznych) i Graph pad pryzmat.