Analiza farmakokinetyczna dawkowania takrolimusu ER u otyłych biorców przeszczepu nerki (Tacrolimus ER)

Takrolimus wykazuje znaczną międzyosobniczą i wewnątrzosobniczą zmienność wchłaniania i metabolizmu. Z powodu tej zmienności standardowe dawkowanie nie jest dokładnym wskaźnikiem ekspozycji na lek. W praktyce klinicznej mierzy się minimalne stężenia takrolimusu we krwi pełnej, aby zapewnić skuteczność i bezpieczeństwo. Ponadto uważa się, że stosunkowo niska biodostępność takrolimusu jest wynikiem połączenia słabej rozpuszczalności w wodzie, przedukładowego metabolizmu takrolimusu w przewodzie pokarmowym i aktywności pompy usuwającej glikoproteinę P, znajdującej się w enterocytach przewodu pokarmowego . Takrolimus jest intensywnie metabolizowany przez układ cytochromu P-450 (CYP3A). Wiązanie takrolimusu z białkami osocza wynosi około 99%. Takrolimus wiąże się głównie z albuminami i alfa-1-kwaśną glikoproteiną. Dystrybucja takrolimusu między krew i osocze zależy od kilku czynników, w tym hematokrytu, temperatury w momencie rozdzielania osocza, stężenia leku i stężenia białek osocza.

Badania farmakodynamiczne wykazały, że w zależności od czasu po transplantacji, utrzymanie minimalnych poziomów we krwi pełnej między 5 a 20 ng/ml zapewnia odpowiednią ochronę przed ostrym odrzuceniem przeszczepu i ogranicza występowanie działań niepożądanych. Zarządzanie stężeniem takrolimusu we krwi komplikuje zmienne wchłanianie wewnątrz- i między pacjentami, interakcje z pokarmem i jednocześnie stosowanymi lekami oraz stosunkowo niska biodostępność takrolimusu z preparatu Prograf (17 ± 10% u dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki).

Wcześniejsze badania nad lekami immunosupresyjnymi wykazały, że poziomy leków bezpośrednio po przeszczepie są głównym wyznacznikiem późniejszego ostrego odrzucenia komórkowego. Wiadomo, że takrolimus (TAC) < 10 ng/ml wiąże się ze zwiększonym odsetkiem ostrego odrzucenia komórkowego do jednego miesiąca po przeszczepie.

Istnieją kontrowersje dotyczące odpowiedniej masy dawkowania leków immunosupresyjnych (IS). Wagi wahają się od idealnej masy ciała (IBW) do całkowitej masy ciała (TBW), w zależności od instytucji i dawkowanego leku. Staje się to szczególnie ważne w populacji osób otyłych, gdy występują znaczne różnice między IBW a TBW. Nasza instytucja zawsze stosowała IBW do dawkowania wszystkich IS ze względu na obawy dotyczące nefrotoksyczności przy początkowym wysokim stężeniu takrolimusu we krwi. Problem w przypadku otyłych pacjentów polega na tym, że badacze przedawkowali tę populację, która może być bardziej narażona na odrzucenie z powodu wyższych stężeń krążących cytokin prozapalnych. Wprowadzenie nowatorskiego zastosowania procedury transplantacji robota w naszej instytucji dla tej populacji pacjentów doprowadziło do wzrostu liczby przeszczepów u otyłych biorców; dlatego badacze postanowili ponownie ocenić nasz protokół dawkowania. Dane z wewnętrznego badania przeprowadzonego w UIC pokazują, że nasze stosowanie IBW do dawkowania takrolimusu nie jest wystarczające dla populacji otyłej (wskaźnik masy ciała [BMI] ≥30). Dawka stosowana przez miesiąc 3 była bliższa 0,1 mg/kg/dobę, gdy wykorzystano całkowitą masę ciała. Jednak stosowanie skorygowanej masy ciała (aBW) jest powszechne w przypadku dawkowania leków u pacjentów otyłych. Skorygowaną masę ciała oblicza się, jeśli TBW jest większe niż 30% obliczonej IBW. aBW = ICC + 0,4 (TBW - IBW). Dostępne są ograniczone dane przemawiające za stosowaniem IBW lub ABW w dawkowaniu takrolimusu u otyłych pacjentów, ponieważ tacy pacjenci są zwykle wykluczani z większości badań klinicznych, zwłaszcza badań farmakokinetycznych. Ponadto nie ma dostępnej literatury porównującej dwie wagi dawkowania w celu określenia, która prowadzi do stężenia terapeutycznego najskuteczniej.

Podsumowanie i obecne badanie Takrolimus o przedłużonym uwalnianiu (Astagraf) został niedawno zatwierdzony przez FDA jako schemat dawkowania raz dziennie. Ta formuła może potencjalnie poprawić zgodność. Aktualne zalecenia dotyczące dawkowania preparatu o przedłużonym uwalnianiu w przypadku przeszczepu nerki to 0,15 mg/kg mc./dobę, podawane raz dziennie rano. Nie ma specyfikacji dotyczących odpowiedniego dawkowania u pacjentów otyłych ani tego, czy należy stosować rzeczywistą, idealną czy skorygowaną masę ciała. Korzystne będzie poznanie farmakokinetyki tego leku u osób otyłych w celu określenia odpowiedniego schematu dawkowania. W tym badaniu otyli pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grup otrzymujących takrolimus o przedłużonym uwalnianiu w dawce 0,15 mg/kg mc./dobę w oparciu o idealną masę ciała (IBW) lub skorygowaną masę ciała (aBW).