Ultibro® kontra Spiriva® w monoterapii w celu zmniejszenia duszności wysiłkowej u pacjentów z POChP o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (RED)

Podstawą terapii POChP jest połączenie terapii wziewnej w celu optymalizacji korzyści, tak jak to miało miejsce kilka lat temu, poprzez połączenie krótko działających β2-agonistów i antagonistów muskarynowych. Niedawna dostępność produktów o ustalonej kombinacji LABA/LAMA, stosowanych raz dziennie, sprawia, że ​​ta strategia terapeutyczna jest jeszcze bardziej atrakcyjna i wydaje się obiecującą opcją leczenia POChP. Jednym z istotnych pytań dotyczących tych nowych kombinacji LABA/LAMA jest to, czy zapewniają one większe korzyści w porównaniu z pojedynczym środkiem. Stosowane raz dziennie stałe kombinacje LABA/LAMA konsekwentnie poprawiają czynność płuc w porównaniu z monoterapią. Kluczowym pytaniem jest, czy poza poprawą czynności płuc zapewniają one wyższą skuteczność niż monoterapia w odniesieniu do wyników klinicznych zorientowanych na pacjenta. W odniesieniu do tego, raz dziennie ustalone kombinacje LABA/LAMA mogą zmniejszyć częstość zaostrzeń i odczuwanie duszności, w porównaniu do tego, co można uzyskać za pomocą pojedynczych składników. Podawane raz dziennie stałe kombinacje LABA/LAMA również poprawiają tolerancję wysiłku w porównaniu z placebo, ale nie jest pewne, czy zapewniają one dodatkową korzyść w porównaniu z monoterapią.

Duszność jest najbardziej dokuczliwym objawem POChP i uważa się, że głównym mechanizmem, dzięki któremu leki rozszerzające oskrzela poprawiają tolerancję wysiłku, jest zmniejszenie duszności. Jako taki, pomiar duszności wydaje się być ważnym substytutem tolerancji wysiłku. Zaletą pomiaru duszności nad pomiarem wytrzymałości wysiłkowej jest to, że nie wymaga on maksymalnego wysiłku. Pod tym względem może to być mniej hałaśliwy wynik niż czas trwania ćwiczeń. Duszność można określić ilościowo podczas 6-minutowego testu marszu, ale porównania przed i po interwencji są trudne, ponieważ prędkość marszu, a tym samym bodziec wysiłkowy, nie jest kontrolowana podczas testu. Inną strategią oceny wpływu interwencji na duszność wysiłkową jest porównanie duszności w izoczasie podczas kontrolowania prędkości marszu lub jazdy na rowerze podczas testu marszu wahadłowego lub testu jazdy na rowerze ze stałą szybkością. Jednym z ograniczeń tego podejścia jest to, że pomiary duszności przed i po interwencji nie zawsze są uzyskiwane w tym samym punkcie czasowym, ponieważ czas trwania testu jest zmienny. Aby przezwyciężyć ten problem, do oszacowania duszności można zastosować interpolację liniową. Jednak to podejście nie jest tak solidne, jak w przypadku bezpośredniego uzyskania „rzeczywistej” oceny duszności od pacjentów.

Aby obejść te trudności, badacze opracowali niedawno mocną i prostą metodologię ćwiczeń, której głównym celem jest ocena duszności wysiłkowej u pacjentów z POChP: 3-minutowy test marszu wahadłowego ze stałą szybkością. Podczas tego testu, będącego modyfikacją testu wytrzymałościowego marszu wahadłowego, pacjenci proszeni są o obejście dwóch pachołków ustawionych w płaskim korytarzu i oddalonych od siebie o 10 m. Sygnał dźwiękowy jest używany do narzucenia prędkości chodu, a test kończy się po ustalonym czasie trwania 3 minut lub do momentu, gdy objawy staną się nie do zniesienia. We wcześniej określonym punkcie czasowym podczas testu i na końcu testu (3 minuty) pacjenci są proszeni o ocenę odczuwania duszności w skali Borga. Zgłoszono wykonalność i powtarzalność tego testu w dostarczaniu wystandaryzowanego bodźca fizycznego i mierzalnego poziomu duszności u pacjentów z POChP o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. W jednym badaniu badacze potwierdzili również reakcję tego testu na rozszerzenie oskrzeli, odnotowując statystycznie i klinicznie istotne zmniejszenie oceny duszności metodą Borga po zastosowaniu bromku ipratropium w porównaniu z placebo.

Metodologia:

Badanie będzie wymagało 7 wizyt; faza docierania i zapoznawania się (wizyty 1-3), faza leczenia A (wizyty 4-5) i faza leczenia B (wizyty 6-7).

Pierwsza wizyta zostanie wykorzystana do przeglądu kryteriów włączenia i uzyskania zgody. Zostanie wykonana spirometria. Pacjent przyjmujący tiotropium lub glikopironium zostanie przestawiony na ipratropium w ramach otwartej próby (patrz dozwolone leki). Wizyta nr 2 obejmuje badanie funkcji płuc, w tym spirometrię, pomiary objętości płuc i pojemności dyfuzyjnej. Wykonany zostanie również test marszu wahadłowego maksymalnego przyrostu, test oceniający POChP (CAT) oraz skala MRC. Następnie pacjenci zostaną zapoznani z 3-minutowym testem marszu wahadłowego ze stałą prędkością. Podczas wizyty nr 3 pacjenci wykonają dwa 3-minutowe testy marszu wahadłowego ze stałą szybkością, które posłużą do określenia wyjściowej duszności. Badacze będą dążyć do uzyskania duszności w skali Borga > 3, uzasadniając to tym, że ważne jest uzyskanie znaczącego sygnału duszności, biorąc pod uwagę, że celem badania jest ocena skuteczności rozszerzenia oskrzeli w celu złagodzenia duszności. Pacjenci, u których nie będzie możliwe osiągnięcie takiego poziomu duszności na koniec 3-minutowego testu marszu wahadłowego ze stałą częstością, zostaną wykluczeni z dalszego udziału w badaniu.

Następnie pacjenci przejdą do projektu badania krzyżowego, podczas którego otrzymają jeden z dwóch badanych leków: indakaterol 110 µg/Glykopironium 50 µg (Ultibro®) raz dziennie lub tiotropium 18 µg (Spiriva®) raz dziennie. Okres leczenia będzie wynosił trzy tygodnie. Pomiędzy dwiema fazami leczenia nastąpi 2-tygodniowy okres wypłukiwania. Całkowity czas trwania badania wyniesie zatem 11 tygodni.

Wizyta nr 4 i wizyta nr 6 będą wizytami wyjściowymi dla każdego okresu leczenia (z wyjątkiem duszności po 3-minutowym teście marszu wahadłowego, który zostanie określony podczas wizyty nr 3). Uczestnicy wykonają spirometrię, pomiary objętości płuc przed i 1h 20 min po otrzymaniu badanego leku. Dwa 3-minutowe testy marszu wahadłowego ze stałą szybkością zostaną przeprowadzone 2 godziny i 25 minut po podaniu dawki, rozpoczynając od testu wykonanego i zakończonego przy najwyższej prędkości przy V3. Harmonogram ten został wybrany na podstawie wcześniejszych badań w tym zakresie. Duszność zostanie oceniona za pomocą wyjściowego wskaźnika duszności (BDI), a stan zdrowia zostanie oceniony za pomocą testu oceniającego POChP (CAT).

Te same procedury będą powtarzane pod koniec każdego 3-tygodniowego leczenia w ramach badania (wizyty nr 5 i 7), z tą różnicą, że przewlekła duszność będzie oceniana za pomocą przejściowego wskaźnika duszności (TDI).

Dozwolone leki Nastąpi 3-tygodniowy okres wstępny, podczas którego pacjenci otrzymają ipratropium metodą otwartej próby (Atrovent® MDI 20 µg/ dawkę, 4 dawki QID) i prn salbutamol (Ventolin® MDI 100 µg/ dawkę, 2 dawki co 3- 4 godziny PRN). Ipratropium będzie dozwolone tylko w okresie docierania i wymywania. Ipratropium zostanie odstawione dwanaście godzin przed wizytami studyjnymi (wizyta nr 3, 4 i 6).

Salbutamol na bazie prn będzie dozwolony przez cały czas trwania badania, z wyjątkiem sytuacji, gdy zostanie on odstawiony na 6 godzin przed wizytą nr 3, 4, 5, 6 i 7. Długo działający 2-agonista będzie zabroniony po wizycie nr 1 i przez cały czas trwania badania. Kortykosteroidy wziewne będą dozwolone w takiej samej dawce jak przed badaniem. Dozwolone będą również inhibitory PDE4 i antagoniści leukotrienów.

Zaślepienie Pacjent i personel badania będą zaślepieni co do podawania leczenia podczas 2 okresów badania. Leczenie będzie polegało na jednym okresie leczenia aktywnym Ultibro® raz dziennie i placebo Handihaler Spiriva®, a na drugi okres placebo Ultibro® raz dziennie i aktywnym Spiriva® handihaler. Aktywny lek i placebo będą miały identyczny wygląd, a kolejność badanych leków będzie losowa. Koperty w opakowaniu jednostkowym zawierające równe ilości kombinacji inhalatora będą ponumerowane i przechowywane w bezpiecznym miejscu (apteka szpitalna lub ośrodek badawczy). Pod koniec zbierania danych z badania ślepy kod zostanie otwarty po zakończeniu analizy danych pierwotnych.

Randomizacja z podziałem na ośrodki nastąpi podczas wizyty nr 4 i zostanie scentralizowana przy użyciu skomputeryzowanego systemu i wstępnie zapakowanych badanych leków.

Kryteria oceny:

Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie różnica w ocenie duszności metodą Borga po 3-minutowym teście wahadłowego marszu ze stałą częstością po 3 tygodniach leczenia między indakaterolem 110 µg/Glikopironium 50 µg (Ultibro®) a samym tiotropium 18 µg (Spiriva®). Drugorzędowymi punktami końcowymi będą różnice w punktacji duszności Borga po 3-minutowym teście wahadłowego marszu ze stałą częstością po 3 tygodniach leczenia między indakaterolem 110 µg/Glikopironium 50 µg (Ultibro®) a wartością wyjściową (wizyta nr 3) oraz między tiotropium 18 µg (Spiriva® ) w porównaniu z wartością wyjściową (Wizyta nr 3). Oceniona zostanie również reakcja duszności po pierwszej dawce terapii. Ocenione zostaną również różnice między terapiami w poprawie czynności płuc (FEV1 i pojemność wdechowa), TDI i CAT od wartości początkowej (V4) do końca okresu leczenia (V5 i V7).

Ocena i procedury

Badanie funkcji płuc. Spirometria, objętość płuc i pojemność dyfuzyjna będą mierzone zgodnie z rutynowymi technikami.

Maksymalny przyrostowy spacer wahadłowy. Jak pierwotnie opisali Singh i współpracownicy, przyrostowy spacer wahadłowy będzie wykonywany w zamkniętym korytarzu na płaskim torze o długości 10 m. Trasa będzie oznaczona dwoma pachołkami, z których każdy będzie umieszczony w odległości 0,5 m od każdego końca, aby umożliwić pacjentom chodzenie w kółko, a tym samym uniknąć konieczności nagłych zmian kierunku. Pacjenci będą chodzić w ustalonym rytmie, podyktowanym sygnałem dźwiękowym odtwarzanym z płyty CD. Prędkość chodu zostanie początkowo ustawiona na 0,50 m/s i będzie zwiększana o 0,17 m/s co minutę, aż pacjent osiągnie maksymalną wydolność. Ponieważ wykazano wpływ zachęty na wydajność chodu, podczas całego testu pacjenci nie będą zachęcani. Ostateczną miarą będzie pokonany dystans wyrażony w metrach.

3-minutowy test marszu wahadłowego ze stałą prędkością. Ten test polega na jednym marszu trwającym trzy minuty z początkową prędkością marszu 4,0 km/h. Trzydzieści minut po pierwszym marszu zostanie przeprowadzony drugi test przy prędkości marszu 6,0 lub 2,5 km/h. Druga prędkość marszu zostanie określona na podstawie zdolności do przeprowadzenia testu z prędkością 4,0 km/h. Jeśli pacjent nie może ukończyć pierwszego testu, druga prędkość zostanie zmniejszona do 2,5 km/h. Jeśli pacjent jest w stanie znieść pierwszy test, wówczas druga prędkość chodu zostanie podniesiona do 6,0 km/h. Pacjenci zostaną poproszeni o wykonanie dwóch testów przy dwóch różnych prędkościach w celu określenia spośród 3 różnych prędkości chodu największej prędkości, jaką można utrzymać przez całe 3 minuty. Czyniąc to, naszym celem jest wywołanie poziomu duszności, który jest wystarczająco wysoki, aby można go było poddać terapii. Te prędkości marszu zostały wybrane na podstawie naszej wcześniejszej pracy19, która wykazała, że ​​były one wystarczająco wymagające, aby wywołać mierzalne poziomy duszności i że większość pacjentów z POChP o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego jest w stanie ukończyć test przez żądany czas trwania. Pacjenci zostaną poinstruowani, aby podążali za sygnałem dźwiękowym przez całe 3 minuty testu lub do momentu ograniczenia objawów. Zostaną poinstruowani, aby obejść dwa pachołki ustawione w szpitalnym korytarzu, chodząc tak, aby nie czekać przy pachołkach na następny sygnał dźwiękowy.

Środki kardiologiczne i oddechowe. Podczas każdego testu wysiłkowego będą mierzone parametry pracy serca i wentylacji za pomocą dostępnego w handlu obwodu do ćwiczeń. Duszność zostanie oceniona przy użyciu 10-punktowej zmodyfikowanej skali Borga, która zostanie umieszczona na jednym końcu toru.