Wpływ terapii rozuwastatyną na poziom HDL2

Podwyższony poziom LDL-C i obniżony poziom HDL-C są ważnymi czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Podwyższenie poziomu HDL-C jest atrakcyjnym podejściem do zmniejszania resztkowego ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych, które utrzymują się u wielu pacjentów otrzymujących statyny w celu zmniejszenia stężenia LDL-C. Na podstawie wcześniejszych badań wywnioskowano, że w porównaniu z atorwastatyną rozuwastatyna może znacznie zwiększyć stężenie HDL-C w stosunku do wartości wyjściowych. Nadal jednak nie wiadomo, jakie korzyści przyniesie podwyższony poziom HDL-C pacjentom otrzymującym leczenie obniżające poziom LDL-C statynami. Pomimo mocnych dowodów na to, że poziomy HDL-C przewidują zdarzenia miażdżycowe, próby zastosowania strategii leczenia opartej na HDL jako celu terapeutycznego nie zakończyły się dotychczas sukcesem. Jednakże, na podstawie ogromnej liczby podstawowych badań naukowych i klinicznych, Międzynarodowe Towarzystwo Miażdżycowe i Amerykańskie Narodowe Stowarzyszenie Lipidów nadal uważają, że istnieje znaczna liczba powodów przemawiających za potrzebą dalszego badania efektu terapeutycznego modulowania struktury HDL i funkcjonować.

Od dawna wiadomo, że niski poziom cholesterolu HDL jest silnym niezależnym predyktorem zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego, nawet wśród pacjentów ze stężeniem cholesterolu LDL poniżej 70 mg/dl. W rzeczywistości wzrost poziomu HDL-C o 1 mg/dl (0,026 mM) był związany ze znacznym zmniejszeniem ryzyka choroby niedokrwiennej serca (CAD) o 2% u mężczyzn i 3% u kobiet. Zaproponowano, że HDL-C ma kilka właściwości przeciwmiażdżycowych, w tym zdolność do pośredniczenia w odwrotnym transporcie cholesterolu (RCT), zdolność przeciwutleniającą, właściwości przeciwzapalne, aktywność promującą tlenek azotu oraz zdolność do transportu białek z ich własnym wewnętrznym czynności biologiczne. RCT opisuje metabolizm i ważną przeciwmiażdżycową funkcję HDL, a mianowicie wypływ cholesterolu za pośrednictwem HDL z komórek ściany tętnicy i jego późniejsze dostarczanie do wątroby i narządów steroidogennych, zapobiegając w ten sposób miażdżycy tętnic. Cząsteczki HDL są odpowiedzialne za RCT, jako krytyczne akceptory cholesterolu z makrofagów obciążonych lipidami, a tym samym odgrywają ważną rolę w utrzymaniu równowagi cholesterolu netto w ścianie tętnicy oraz w redukcji odpowiedzi prozapalnych makrofagów bogatych w lipidy. Przeciwmiażdżycowe właściwości HDL przypisuje się przede wszystkim RCT. Khera i in. niedawno donieśli, że pojemność wypływu HDL była odwrotnie i istotnie skorelowana z grubością błony środkowej tętnicy szyjnej (CIMT). Wzrost zdolności wypływu HDL o jedno odchylenie standardowe przewidywał 30% zmniejszenie szans na CAD. Chociaż wypływ cholesterolu z makrofagów stanowi tylko niewielką część całkowitego RCT, wypływ cholesterolu z komórek piankowatych makrofagów jest prawdopodobnie najbardziej odpowiednim krokiem w odniesieniu do zapobiegania lub odwracania miażdżycy. HDL można podzielić na dwie główne części, tj. preβ-(dalej podzielone na preβ1-, preβ2-, preβ3-HDL) i a-HDL (podzielone na 5 odrębnych podklas HDL3c 3b 3a 2a 2b). Postulowano, że RCT rzeczywiście był procesem metabolicznym, w wyniku którego powstający preβ-HDL przekształcił się w dojrzały a-HDL, podążając drogą preβ1-HDL → preβ2-HDL → preβ3-HDL → HDL3 → HDL2 [13].

Wpływ HDL-C na tworzenie płytki nazębnej jest złożony, ponieważ cząsteczki HDL są wysoce niejednorodne i występują jako spektrum małych, pośrednich i dużych cząstek, które różnią się zawartością lipidów i białek. Zatem wzrost stężenia HDL-C w osoczu niekoniecznie odzwierciedla wzrost odwrotnego transportu cholesterolu (RCT). Poprzednie badania nad modulatorami i inhibitorami białka przenoszącego estry cholesterylu (CETP), takimi jak dalcetrapib, mają ograniczoną skuteczność, aby być nadal w drodze, co można przypisać ich stężeniu jedynie do podnoszenia całkowitego poziomu HDL-C i niepożądanych skutków ubocznych. Wyniki uzyskane w niektórych badaniach wykazały, że celem przyszłych terapii farmakologicznych powinna być jakość HDL (subpopulacje HDL), a nie ilość (całkowite stężenie HDL). W wielu badaniach wykazano, że wraz ze wzrostem stężenia LDL-C w osoczu lub zmniejszeniem stężenia HDL-C w osoczu lub podwyższeniem TC (cholesterolu całkowitego) lub u niektórych pacjentów z chorobą wieńcową z hiperlipidemią lub pacjentów z chorobą wieńcową i cukrzycą ogólne przesunięcie w kierunku mniejszego HDL (HDL3), co z kolei wskazuje, że odwrotny transport cholesterolu może być osłabiony, a dojrzewanie HDL może być nieprawidłowe. Znacznie niższy HDL-HDL2 o większym rozmiarze u pacjentów z CAD z hiperlipidemią w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej, a ta odwrotna zależność między HDL-C, HDL2 i CAD jest szczególnie silna u mężczyzn z cukrzycą typu 2. U pacjentów z cukrzycą typu 2 różnica między HDL2 w grupie z zawałem mięśnia sercowego (MI) i bez MI utrzymuje się po dostosowaniu do aktywności fizycznej, spożycia alkoholu, otyłości, czasu trwania cukrzycy i kontroli glikemii. Ponadto wykazano, że niedobór HDL2 jest pierwotną zmianą u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, nawet bez innych istotnych czynników ryzyka. Tendencja polegająca na tym, że poziomy małych HDL3b i HDL3a były znacznie wyższe, a duże poziomy HDL2a i HDL2b były znacznie niższe, wykryto również u pacjentów z ACS (ostrym zespołem wieńcowym). Z artykułów na temat chińskich pacjentów z podwyższonym stosunkiem TC lub LDL-C/HDL-C wynikało również ogólne przesunięcie w kierunku cząsteczek HDL o mniejszych rozmiarach, co sugerowało, że proces dojrzewania HDL został zablokowany. Ogólnie rzecz biorąc, zgromadzone dowody wykazały, że u pacjentów z CAD/CAD współistniejącą z cukrzycą/podwyższonym poziomem TC dojrzewanie HDL było utrudnione na etapie przekształcania HDL3 o małej wielkości w HDL2 o większej wielkości. Poziomy HDL2 mają odwrotny związek z ryzykiem ostrego zawału mięśnia sercowego, a zatem są czynnikami ochronnymi w chorobie niedokrwiennej serca. Wykazano również, że pacjenci z wysokim poziomem HDL2 byli lepiej chronieni przed miażdżycą.

Wykazano, że leczenie atorwastatyną w dawce 20 mg/d przez 8 tygodni może skutkować korzystną modyfikacją fenotypu podfrakcji HDL. Leczenie atorwastatyną w dawce 20 mg/d istotnie zwiększało stężenie cholesterolu dużych cząstek HDL i zmniejszało stężenie cholesterolu małych cząstek HDL, choć bez zmian stężenia HDL-C w surowicy u pacjentów z miażdżycą. Nadal jednak brak jest dowodów na wpływ leczenia rozuwastatyną na dojrzewanie HDL (etap transformacji HDL3 do HDL2) oraz proces RCT u pacjentów z CAD i Chińczykami. Wykazano, że niski poziom cholesterolu HDL jest często związany z niskim poziomem HDL2b, a wysoki poziom cholesterolu HDL jest często związany z wysokim poziomem HDL2b. Jak omówili powyżej badacze, w porównaniu z atorwastatyną rozuwastatyna może znacząco obniżać poziom LDL-C i zwiększać poziom HDL-C w stosunku do wartości wyjściowych. Tak więc, oprócz podstawowego efektu obniżenia LDL-C, istnieje duże prawdopodobieństwo, że terapia rozuwastatyną u pacjentów z CAD z hiperlipidemią może odwrócić nieprawidłowy proces dojrzewania HDL poprzez podniesienie poziomu jasnego HDL2, a następnie przywrócić normalny proces RCT, aby zapobiec miażdżycy.