Profilaktyka podwyższenia ciśnienia wewnątrzgałkowego wywołanego anty-VEGF

Niedawne wprowadzenie środków przeciw czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyniowego (anty-VEGF) szybko postępuje i stało się standardem leczenia kilku chorób oczu. W latach 2006-2010 rozpoczęto leczenie anty-VEGF neowaskularnej postaci zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem (AMD) u ponad 620 000 oczu beneficjentów Medicare w Stanach Zjednoczonych. Ta zmiana paradygmatu w terapii siatkówki wynika z dowodów, że VEGF reguluje angiogenezę i przepuszczalność naczyń, procesy charakteryzujące patofizjologię retinopatii cukrzycowej i AMD. W kilku dużych, wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych wykazano, że pacjenci z wysiękową postacią AMD i klinicznie istotnym obrzękiem plamki (CSME) odnoszą korzyści z częstych doszklistkowych wstrzyknięć anty-VEGF, zwłaszcza ranibizumabu. Ranibizumab jest fragmentem Fab humanizowanego przeciwciała monoklonalnego (IgG1), który hamuje wszystkie zidentyfikowane izoformy VEGF, w tym VEGF165, VEGF121 i VEGF110.

Rygorystyczne badania konsekwentnie wykazały dobry względny profil bezpieczeństwa środków anty-VEGF. Podczas gdy przemijający wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP) jest znanym efektem bezpośrednio po wstrzyknięciu do ciała szklistego (IVI), początkowo nie zgłaszano utrzymującego się wzrostu ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjentów poddawanych terapii anty-VEGF. Dopiero w analizie post-hoc badań MARINA, ANCHOR AND VIEW wykryto istotny długoterminowy wpływ ranibizumabu na IOP. W literaturze pojawia się jednak coraz więcej doniesień dokumentujących to zjawisko.

Bakri i in. opisali serię przypadków nadciśnienia ocznego (OHT) (IOP w zakresie 30-50 mm Hg) po podaniu ranibizumabu do ciała szklistego 0,05 ml, które utrzymywało się i wymagało leczenia. Kahook i in. opublikowali serię przypadków sześciu pacjentów poddawanych terapii anty-VEGF, u których rozwinęła się przetrwała OHT, z których u dwóch wcześniej rozpoznano jaskrę/podejrzenie jaskry. W większym, retrospektywnym przeglądzie obejmującym 215 pacjentów leczonych IVI, przeprowadzonym przez Gooda i wsp., 6% pacjentów wymagało leczenia farmakologicznego lub laserowego z powodu utrzymującego się podwyższenia ciśnienia wewnątrzgałkowego. Analiza podgrup wykazała, że ​​pacjenci z jaskrą w wywiadzie mieli znacznie większe prawdopodobieństwo wystąpienia trwałego wzrostu IOP, pomimo niższej mediany liczby IVI niż w grupie bez jaskry. W retrospektywnym badaniu Choi i in. u siedmiu ze 127 pacjentów (5,5%) rozwinęła się utrzymująca się OHT w badanym oku, podczas gdy drugie oko wykazywało stabilne ciśnienie wewnątrzgałkowe. W dwóch innych dużych retrospektywnych seriach opisano podobną częstość występowania utrzymującego się podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego, a przegląd piśmiennictwa ujawnia częstość występowania 3,45% do 11,6% u pacjentów z neowaskularną postacią AMD. Analiza post-hoc dużego, wieloośrodkowego randomizowanego badania klinicznego dotyczącego leczenia cukrzycowej CSME wykazała, że ​​w grupie ranibizumabu ryzyko trwałego podwyższenia ciśnienia wewnątrzgałkowego po 3 latach było 3-krotnie większe niż w grupie otrzymującej pozorowane wstrzyknięcia. Do tego badania nie włączono pacjentów z wywiadem w kierunku jaskry/podejrzenia jaskry, dlatego nie można było określić ich współczynnika ryzyka. Prospektywne badanie 217 oczu poddanych anty-VEGF IVI wykazało, że utrzymujące się podwyższenie IOP było częstym wynikiem i że wartość szczytowa IOP była istotnie skorelowana z liczbą wstrzyknięć. Ponadto u pacjentów, u których wcześniej rozpoznano jaskrę/podejrzenie jaskry, częstość utrzymującej się OHT wynosiła 12,9%, w porównaniu z 3,2% w podgrupie bez jaskry.

Patogeneza przetrwałego nadciśnienia ocznego nie została jeszcze wyjaśniona, ale może być wtórna do chemicznego uszkodzenia siatki beleczkowej przez same czynniki anty-VEGF lub mechanicznie przez niedrożność mikrocząstek. Niektóre badania wskazują, że liczba IVI jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju długotrwałego nadciśnienia ocznego, a pacjenci z istniejącą wcześniej jaskrą są szczególnie narażeni.

Przejściowe podwyższenie IOP po wstrzyknięciu anty-VEGF obserwowano 30 minut po wstrzyknięciu i rzadko wymaga ono paracentezy komory przedniej w celu leczenia. Chociaż oczekuje się, że ten wzrost podwyższenia IOP powróci do wartości wyjściowych w ciągu 1 godziny po IVI, długoterminowe konsekwencje tego zjawiska nie są znane. Jednym z proponowanych mechanizmów tego przejściowego wpływu na IOP jest zwiększona objętość treści wewnątrzgałkowej po wstrzyknięciu. Gismondi i wsp. stwierdzili istotny związek między krótszą długością osiową a wyższym przejściowym IOP po doszklistkowym ranibizumabie. Jedna grupa zaprojektowała randomizowaną próbę kontrolną w celu oceny wpływu leczenia zapobiegawczego na ten krótkotrwały wzrost IOP. Stała kombinacja brymonidyny/tymololu (Combigan®, Allergan; Dublin, IRL) była podawana dwa razy dziennie w dniu poprzedzającym wstrzyknięcie iw dniu leczenia i zmniejszała szybki wzrost IOP po wstrzyknięciu w bezpieczny i skuteczny sposób. Jednak w tym badaniu nie oceniano częstości występowania przetrwałego OHT.

Ponieważ podwyższenie IOP jest silnie związane z rozwojem jaskry, ten potencjalny wynik u pacjentów poddawanych terapii anty-VEGF zasługuje na uwagę. Dotychczas opublikowane dane na ten temat obejmują głównie retrospektywne przeglądy wykresów, serie przypadków i analizę post-hoc badań MARINA, ANCHOR and Diabetic Retinopathy Clinical Research Network 2010 i VIEW. Wiele badań ujawnia niespójną metodologię w zakresie pomiaru IOP i techniki IVI. Ostatecznie nie ma zgody co do tego, które czynniki mogą predysponować pacjentów do rozwoju jatrogennego wzrostu IOP po terapii anty-VEGF. Ponadto nie badano prospektywnie leczenia profilaktycznego długotrwałego OHT.

Obecnie nie ma wytycznych dotyczących monitorowania IOP u pacjentów poddawanych terapii anty-VEGF. Nasze badanie ma na celu zdefiniowanie algorytmu leczenia do monitorowania i profilaktyki jatrogennego nadciśnienia ocznego związanego z anty-VEGF. Może to również rzucić nieco światła na możliwy mechanizm skoku IOP po wstrzyknięciu. Co więcej, nasze badania mogą pomóc zidentyfikować podgrupę pacjentów narażonych na długoterminowe następstwa w wyniku tego zjawiska.