Immunogenność i bezpieczeństwo szczepionki przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego u biorców przeszczepów narządów miąższowych

1. Hipoteza Szczepionka przeciw wirusowi brodawczaka ludzkiego (HPV), Gardasil®, prawdopodobnie zapewni ochronę pacjentów po przeszczepach narządów miąższowych przed zaszczepionymi szczepami o niższym wskaźniku immunogenności w porównaniu ze zdrowymi kontrolami. Oczekujemy, że wyższe poziomy supresji immunologicznej wpłyną na odpowiedź immunogenną.

2. Cel główny: Ocena immunogenności rekombinowanej szczepionki przeciw HPV, Gardasil®, u pediatrycznych biorców przeszczepów narządów miąższowych w porównaniu z grupą kontrolną, a także ocena klinicznych czynników ryzyka związanych z niższą odpowiedzią u biorców przeszczepów. Immunogenność zostanie oceniona za pomocą średnich geometrycznych mian (GMT) oraz serokonwersji.

   Drugorzędowe: ocena bezpieczeństwa szczepionki Gardasil® u biorców przeszczepów.

3. Tło

   3.1 Choroba Wiadomo, że wirus HPV predysponuje do raka szyjki macicy, odbytu oraz różnych nowotworów głowy i szyi zarówno u zdrowych osób dorosłych, jak iu osób z obniżoną odpornością, w tym u osób, które otrzymały przeszczepy narządów miąższowych. Szacuje się, że 3 miliony kobiet w Kanadzie jest zakażonych HPV. Szczyt zachorowalności występuje w ciągu 5-10 lat od pierwszego doświadczenia seksualnego, a dorastające kobiety stanowią największą grupę dotkniętą wirusem HPV.

   3.2 Szczepionka W 2006 r. Agencja ds. Żywności i Leków zatwierdziła czterowalentną rekombinowaną szczepionkę przeciw HPV, Gardasil®, która jest ukierunkowana na szczepy 16 i 18, a także 6 i 11, które odpowiadają odpowiednio za 70% przypadków raka szyjki macicy i 90% przypadków kłykcin kończystych . Organizacja Health Canada niedawno zatwierdziła szczepionkę Gardasil® do stosowania u kobiet w wieku 9-45 lat i mężczyzn w wieku 9-26 lat. W licznych badaniach klinicznych wykazano, że szczepionka Gardasil® jest skuteczna w leczeniu HPV poprzez zapobieganie infekcjom związanym z podtypami szczepionki i zmianom przedrakowym. Gardasil® jest uważany za ogólnie bezpieczny i dobrze tolerowany na podstawie zgłoszeń zdarzeń niepożądanych z rządowych baz danych w Stanach Zjednoczonych, a także analiz przeprowadzonych przez niezależnych badaczy. Biwalentna szczepionka przeciwko HPV, Cervarix®, również wydaje się bezpieczna i skuteczna w zapobieganiu rakowi szyjki macicy, jednak dane są mniej wiarygodne i nie byłoby ochrony przed szczepami brodawek narządów płciowych. Długoterminowe korzyści ze szczepienia przeciwko HPV nie są znane, jednak modele przewidują zarówno znaczną korzyść w zakresie śmiertelności dzięki zapobieganiu przypadkom raka szyjki macicy7, jak i ogólną opłacalność; zwłaszcza jeśli szczepionka jest podawana dziewczętom w wieku poniżej dwunastu lat.

   3.3 HPV u pacjentów po przeszczepach Ze względu na znaczącą rolę odporności komórkowej w HPV, uważa się, że biorcy przeszczepów są narażeni na zwiększone ryzyko infekcji prowadzącej do rozległych lub częstych brodawek oraz zwiększonej częstości występowania nowotworów skóry i narządów płciowych. Nowotwory skóry są najczęstszym nowotworem złośliwym dotykającym pacjentów po przeszczepach. Szacuje się, że częstość występowania raka odbytu i narządów płciowych jest 30-100 razy większa u pacjentów po przeszczepach w porównaniu z populacją ogólną. HPV jest możliwą do uniknięcia przyczyną dużej liczby tych nowotworów złośliwych, co sugeruje, że szczepionka mogłaby potencjalnie udaremnić część zachorowalności i śmiertelności doświadczanych przez biorców przeszczepów. Ponadto badania sugerują, że pacjenci po przeszczepieniu narządów są bardziej narażeni na zakażenie HPV, a także na rozwój wtórnych nowotworów. Z tych powodów szczepienie tej populacji przeciwko HPV może potencjalnie przynieść znaczące długoterminowe korzyści.

4. Metody 4.1 Projekt Proponujemy prospektywne badanie obserwacyjne poprzez ocenę odpowiedzi serologicznej na serotypy HPV objęte szczepionką; 6, 11, 16 i 18. W tym badaniu wykorzystany zostanie rutynowy, finansowany przez prowincję program szczepień populacyjnych, a pacjenci otrzymają szczepionkę w ramach badania, którą zdrowi nastolatkowie otrzymują w szkole w klasach 7 lub 8. Uczestnicy badania zostaną zidentyfikowani za pomocą klinicznej bazy danych przeszczepów wątroby i nerek oraz osoby kontrolne zostaną zidentyfikowane przez klinikę medycyny młodzieżowej Szpitala dla Dzieci Chorych. List polecający zostanie wysłany do rodzin. Zgodę uzyska znana pacjentowi pielęgniarka transplantacyjna lub lekarz. Pacjenci po przeszczepie zostaną poddani serologii wyjściowej i po immunizacji, aby ocenić zarówno GMT, jak i udokumentować odpowiedź serokonwersji na szczepionkę. Gardasil® będzie finansowany przez prowincję Ontario. Grupa kontrolna otrzyma szczepionkę za pośrednictwem kliniki dla młodzieży, szkół lub klinik zdrowia publicznego w Toronto zgodnie z zalecanym harmonogramem. Podczas rekrutacji zostanie podjęta próba określenia wyjściowego statusu serologicznego, szczepienia, a następnie zebrania serologicznego po immunizacji w celu udokumentowania serokonwersji. Jednakże, aby ułatwić rekrutację do grupy kontrolnej, która ma udokumentowane otrzymanie trzech dawek szczepionki, dzieci te będą rekrutowane do badań serologicznych po szczepieniu wyłącznie w celu porównania GMT. Szczepionki kontrolne będą również finansowane przez prowincję Ontario i podawane zgodnie ze standardami Health Canada.

4.2 Agent śledczy

4.2.1 Przechowywanie i charakterystyka szczepionki Gardasil® (Merck Canada Inc), czterowalentna rekombinowana szczepionka przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego (typy 6, 11, 16, 18), została wybrana do tego badania ze względu na dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa u zdrowych osób, które jest finansowane ze środków publicznych przez prowincję Ontario i zapewnia ochronę 4 serotypom HPV. Gardasil® należy przechowywać w lodówce w temperaturze 2-8 stopni Celsjusza, nie zamrażać i chronić przed światłem. Całkowity czas poza lodówką nie powinien przekraczać 72 godzin. Szczepionki będą przechowywane zgodnie z kanadyjskimi przepisami Division 5.

4.2.2 Podanie szczepionki Szczepionkę Gardasil® zaleca się podawać domięśniowo w mięsień naramienny lub udo w dawce 0,5 ml w wieku 0, 2 i 6 miesięcy. Chociaż zostaną podjęte wszelkie starania, aby dotrzymać wyżej wymienionego harmonogramu, badania wskazują na pewną elastyczność w harmonogramie. Druga dawka zostanie podana co najmniej 1 miesiąc po pierwszej, ale nie dłużej niż 9 miesięcy. Trzecią dawkę można podać po 3 miesiącach od drugiej dawki, ale nie dłużej niż 1 rok po pierwszej dawce. Wszystkie 3 dawki muszą zostać podane w ciągu 1 roku, aby zostały uwzględnione w analizie. Osobnicy będą monitorowani przez 15 minut po szczepieniu pod kątem jakichkolwiek działań niepożądanych.

4.3 Wielkość próby Badanie będzie zasilane w oparciu o immunogenność GMT. W oparciu o ten główny wynik chcemy porównać miana w surowicy pacjentów po przeszczepach w porównaniu z grupą kontrolną. Obliczenie wielkości próby opiera się na 90% mocy i 95% pewności oraz założeniu, że szczepienie przeciwko HPV zapewni ochronne miano u 80% pacjentów po przeszczepach w porównaniu ze 100% w grupie kontrolnej. Wielkość próby około 75 biorców przeszczepu i 75 kontroli będzie zatem preferowana w celu wykrycia znaczącej różnicy, jednak dopuszczalna jest rekrutacja co najmniej 50 uczestników w każdej grupie. Rekrutacja będzie odbywać się przez okres 6 miesięcy, co daje całkowity czas trwania badania wynoszący około 12 miesięcy, maksymalnie do 18 miesięcy, z uwzględnieniem możliwych opóźnień w podaniu szczepionki do 1 roku od zakończenia rekrutacji.

4.4. Analiza W pierwotnej analizie immunogenności GMT zostaną podsumowane dla biorców przeszczepów i porównane z kontrolami. Proporcje osobników osiągających ochronne GMT, jak zdefiniowano wcześniej, zostaną porównane przy użyciu odpowiednio testu Chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishersa. Średnie zostaną porównane za pomocą testu t-Studenta lub procedury nieparametrycznej zostaną użyte do porównania median, w zależności od potrzeb. Osoby badane i kontrolne zostaną ocenione jako bezpośrednie porównanie. W przypadku kontroli serologia będzie interpretowana w stosunku do czasu od ostatniej podanej dawki. Badacze wykorzystają wieloczynnikową procedurę analityczną do zbadania wpływu kilku niezależnych zmiennych z immunogennością jako zmienną zależną. Te zmienne niezależne to takie, które mogą być potencjalnie związane z różnicami w odpowiedzi immunologicznej (np. przerwa między przeszczepem a podaniem szczepionki). Inne zmienne obejmują: wiek; rodzaj przeszczepionego narządu; obecność lub brak odrzucenia przeszczepu; rodzaj supresji immunologicznej (np. stosowanie terapii limfocytami anty-T); terapia immunoglobulinami; infekcja i choroba wirusem cytomegalii; infekcja i choroba wirusem Epsteina-Barra; obecność bakteryjnych zakażeń oportunistycznych, współistniejące choroby, dawki sterydów i całkowita liczba limfocytów.

Analiza wtórna uchwyci i opisze działania niepożądane wśród biorców przeszczepu za pośrednictwem rozmów telefonicznych po 48 godzinach i 7 dniach z wykorzystaniem formularza zgłaszania zdarzeń niepożądanych Public Health Ontario

4.5 Rada Monitorująca Bezpieczeństwo Danych i Etyka Badań Badanie zostanie przeprowadzone za zgodą Rady Etyki Badań instytucji. Ponadto, chociaż nie mamy powodów, aby przewidywać problemy z tymi szczepionkami u pacjentów po przeszczepach, ustanowimy Radę Monitorowania Bezpieczeństwa Danych, która dokona przeglądu pojawiających się danych, które odnoszą się do wszelkich poważnych lub katastrofalnych zdarzeń, które są czasowo związane ze szczepionką (nawet w brak oczywistej przyczynowości).

4.5.1 Wcześniejsze zakończenie lub rezygnacja Uczestnicy i/lub rodzice/opiekunowie prawni mają prawo do wycofania się z badania w dowolnym momencie iz dowolnego powodu. Badacz ma również prawo wycofać uczestników z badania, jeśli leży to w najlepszym interesie uczestnika.

Kryteria wycofania podmiotu są następujące:

• Wycofanie świadomej zgody (decyzja podmiotu o wycofaniu zgody z dowolnego powodu)
• Poważne zdarzenie niepożądane, które w opinii badacza wskazuje, że dalszy udział w badaniu nie leży w najlepszym interesie uczestnika
• Każde kliniczne zdarzenie niepożądane lub współistniejąca choroba, które w opinii badacza wskazują, że dalszy udział w badaniu nie leży w najlepszym interesie uczestnika (np. Uczestnicy, u których wystąpią objawy nadwrażliwości po otrzymaniu pierwszej lub drugiej dawki szczepionki Gardasil® zostaną wycofani z badania i nie otrzymają kolejnych dawek szczepionki Gardasil®)
• Ciąża
• Nieprzestrzeganie przez pacjenta harmonogramu podawania szczepionki określonego powyżej W przypadku wycofania pacjenta z powodu Zdarzenia niepożądanego zostanie to odnotowane, a pacjenci będą nadal obserwowani, dopóki te zdarzenia nie zostaną rozwiązane lub ustabilizowane, jeśli to możliwe.

4.5.2 Zdarzenia niepożądane Wszystkie zdarzenia niepożądane będą zgłaszane do Rady ds. Etyki Badań Szpitala dla Chorych Dzieci zgodnie z wymaganiami dotyczącymi zgłaszania zdarzeń niepożądanych Szpitala dla chorych dzieci. Wszystkie poważne, nieoczekiwane działania niepożądane badanego leku będą zgłaszane do Health Canada w ciągu 15 dni kalendarzowych, a zdarzenia zagrażające życiu lub śmierci – w ciągu 7 dni kalendarzowych. W tym drugim przypadku sprawozdanie uzupełniające należy złożyć w ciągu 8 dodatkowych dni kalendarzowych. Działania niepożądane będą leczone zgodnie ze standardowymi praktykami postępowania klinicznego Szpitala dla chorych dzieci.