Rytuksymab w otolaryngologicznych objawach ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (RENTGPA)

Kryteria przyjęcia:

Włączenie specyficzne dla GPA:

1. Pacjenci muszą spełniać co najmniej 2 z 5 zmodyfikowanych kryteriów klasyfikacji ACR dla GPA. Nie muszą one być obecne w momencie rozpoczęcia studiów. Zmodyfikowane kryteria ACR to:

   • Zapalenie nosa lub jamy ustnej, definiowane jako rozwój bolesnych lub bezbolesnych owrzodzeń jamy ustnej lub ropnej lub krwawej wydzieliny z nosa
   • Nieprawidłowy obraz RTG klatki piersiowej, definiowany jako obecność guzków, utrwalonych nacieków lub ubytków
   • Aktywny osad w moczu, definiowany jako mikroskopijny krwiomocz (>5 czerwonych krwinek na pole o dużej mocy) lub wałeczki z czerwonych krwinek
   • Zapalenie ziarniniakowe w biopsji, definiowane jako zmiany histologiczne wykazujące zapalenie ziarniniakowe w obrębie ściany tętnicy lub w obszarze okołonaczyniowym lub pozanaczyniowym (tętnica lub tętniczka)
   • Dodatni wynik testu przeciwciał przeciwko cytoplazmie neutrofili (ANCA) swoistego dla proteinazy-3, mierzony za pomocą testu immunologicznego związanego z enzymem

2. Aktywny GPA w domenie laryngologicznej w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym, gdzie aktywną chorobę definiuje się jako wynik ≥2 w skali aktywności choroby laryngologicznej GPA (7 pozycji ocenianych jako 1= obecny 0= nieobecny) stwierdzony poprzez bezpośrednią endoskopową wizualizację górnych dróg oddechowych i ocena audiometryczna przez jednego eksperta otolaryngologa. Pozycje uwzględnione w wyniku aktywności choroby laryngologicznej GPA to:

   • Krwawy wyciek z nosa (codzienna wydzielina z nosa zabarwiona krwią)
   • Obiektywny stridor (stridor oceniany przez lekarza)
   • Zapalenie w badaniu nosa (wrzody, ziarnina, krucha błona śluzowa w sztywnej nasendoskopii. Z wyłączeniem skorupy)
   • Zapalenie w laryngoskopii giętkiej (owrzodzenia, ziarnina, krucha błona śluzowa krtani)
   • Stan zapalny TM*/ucho środkowe (utrzymujący się stan zapalny lub ziarnina w błonie bębenkowej/uchu środkowym)
   • Nagła utrata słuchu czuciowo-nerwowego (spadek o 30 dB w 3 częstotliwościach w ciągu 72 godzin)
   • Inne objawy laryngologiczne/górnych dróg oddechowych aktywnego GPA obserwowane podczas ustrukturyzowanego badania laryngologicznego, w tym między innymi zapalenie gruczołów łzowych i choroba wewnątrzoskrzelowa

   Ogólne obawy medyczne:

3. Wiek 18 lat i więcej
4. Chęć i zdolność do przestrzegania procedur leczenia i kontynuacji
5. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnej metody antykoncepcji podczas leczenia i przez dwanaście miesięcy po jego zakończeniu.
6. Chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody

Szczególne obawy związane z rytuksymabem:

• ANC: > 1000/mm3
• Płytki krwi: > 100 000/mm3
• Hemoglobina: > 7 g/dl
• Prawidłowa czynność nerek, na co wskazuje Cr >4,0 mg/dl
• Odpowiednia czynność wątroby zdefiniowana jako AST lub ALT <2x górna granica normy, chyba że jest związana z chorobą pierwotną.

Kryteria wyłączenia:

Obawy specyficzne dla choroby:

1. Kreatynina >4,0 mg/dl
2. Niewydolność oddechowa wymagająca mechanicznego wspomagania wentylacji
3. Wcześniejsze leczenie rytuksymabem (Rituxan®) w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego
4. Ciężka reakcja alergiczna lub anafilaktyczna w wywiadzie lub ciężka reakcja na wlew podczas przyjmowania rytuksymabu
5. Brak odpowiedzi na poprzedni kurs rytuksymabu (Rituxan®) podany w leczeniu GPA, według uznania PI

5. Ciężkie reakcje alergiczne lub anafilaktyczne w wywiadzie na humanizowane lub mysie przeciwciała monoklonalne 6. Stosowanie podtrzymującego środka immunosupresyjnego (metotreksat, azatiopryna, mykofenolan mofetylu lub leflunomid) w ciągu 5 okresów półtrwania leku przed wartością wyjściową 7. Leczenie jakimkolwiek innym lekiem biologicznym , w tym belimumabu, w ciągu ostatnich 3 miesięcy skriningu 8. Leczenie cyklofosfamidem (doustnie lub dożylnie) w ciągu ostatnich 1 miesiąca skriningu

Ogólne obawy medyczne:

• Ciąża (u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia) lub karmienie piersią.
• Niezdolność do przestrzegania procedur badania i/lub obserwacji.

Szczególne obawy związane z rytuksymabem:

• Historia HIV.
• Obecność aktywnej infekcji..
• Choroba serca w III lub IV klasyfikacji New York Heart Association (patrz Załącznik D).
• Współistniejące nowotwory złośliwe lub wcześniejsze nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich pięciu lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy.
• Historia zaburzeń psychicznych.
• Według uznania badacza otrzymanie żywej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed randomizacją.

Pozytywny wynik badań serologicznych zapalenia wątroby typu B lub C jest uważany za potencjalne kryterium wykluczenia. Badanie przesiewowe w kierunku zapalenia wątroby typu B powinno obejmować antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i przeciwciała rdzeniowe (anty-HBc) u wszystkich pacjentów. W przypadku pacjentów z objawami wcześniejszego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBsAg dodatni [niezależnie od statusu przeciwciał] lub HBsAg ujemny, ale anty-HBc dodatni) należy skonsultować się z lekarzami posiadającymi doświadczenie w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B w sprawie monitorowania i rozważenia leczenia przeciwwirusowego HBV przed i/lub podczas leczenia Rituxanem.