Badanie podłużne pacjentów z przewlekłą kardiomiopatią Chagasa w Brazylii (projekt SaMi_Trop) (SaMi-Trop)

STRATEGIA BADAŃ

ZNACZENIE

Centrum Badań Medycyny Tropikalnej Sao Paulo-Minas Gerais (SaMi-Trop) składa się z sieci współpracujących naukowców ze stanów Minas Gerais i São Paulo, która została utworzona w celu opracowywania i prowadzenia projektów badawczych dotyczących zaniedbanych chorób zakaźnych w Brazylii , z początkowym naciskiem na biomarker choroby Chagasa, odkrycie i walidację. SaMi-Trop stanowi duże wyzwanie dla ukierunkowanych badań nad zaniedbanymi chorobami, z wiedzą, którą można zastosować w podstawowej opiece zdrowotnej.

Przewlekła kardiomiopatia Chagasa (CCC) jest najważniejszym objawem klinicznym choroby Chagasa (ChD), ostatecznie dotykającym około 20% do 30% osób w przewlekłej fazie choroby. CCC obejmuje szeroki zakres objawów, w tym niewydolność serca, arytmie, bloki przedsionkowo-komorowe, nagłą śmierć, chorobę zakrzepowo-zatorową i udar mózgu [1]. Obraz kliniczny zazwyczaj różni się znacznie w zależności od stopnia uszkodzenia mięśnia sercowego, a u większości pacjentów występuje łagodna postać choroby serca, często charakteryzująca się jedynie obecnością bezobjawowych nieprawidłowości w zapisie EKG lub w innych dodatkowych badaniach [2]. Niemniej jednak, gdy pojawia się niewydolność serca i/lub ciężkie zaburzenia rytmu, rokowanie jest złowrogie, z wysokimi i przedwczesnymi wskaźnikami śmiertelności, typowo u dorosłych pacjentów płci męskiej,1 ale także u osób w podeszłym wieku [3]. Rzeczywiście, w porównaniu z pacjentami z kardiomiopatią idiopatyczną, pacjenci z CCC mają gorsze przeżycie, niezależnie od innych parametrów klinicznych i echokardiograficznych [4].

Tak więc przebieg kliniczny choroby Chagasa jest zmienny, a identyfikacja pacjentów zagrożonych postępującym CCC i zgonem pozostaje wyzwaniem. Kilka badań podłużnych przeprowadzonych u pacjentów w fazie przewlekłej ChD wykazało, że wiele indywidualnych cech wskazuje na niekorzystne rokowanie. Temat ten był systematycznie analizowany kilka lat temu i doszedł do wniosku, że większość badań została opisana niewystarczająco szczegółowo i/lub brakowało minimalnych standardów w raportowaniu wyników. Wyniki różnych badań były nieco niespójne, a najlepsza kombinacja zmiennych klinicznych i laboratoryjnych, która pozwala przewidzieć śmiertelność, nie została jeszcze ustalona [5].

Opracowano potencjalnie pomocną punktację do przewidywania śmierci, aby umożliwić stratyfikację ryzyka w chorobie serca Chagasa [6]. Zidentyfikowano sześć niezależnych czynników prognostycznych, a każdemu z nich przypisano odpowiednią liczbę punktów: klasa III lub IV według New York Heart Association (5 punktów), cechy kardiomegalii w badaniu radiologicznym (5 punktów), dysfunkcja skurczowa lewej komory w badaniu echokardiograficznym (3 punkty), nieutrwalony częstoskurcz komorowy w 24-godzinnym monitorowaniu metodą Holtera lub próbie wysiłkowej (3 punkty), niskie napięcie zespołu QRS w elektrokardiografii (2 punkty) oraz płeć męska (2 punkty) [6. Pacjentów podzielono na trzy grupy ryzyka w zależności od końcowej punktacji: ryzyko niskie (od 0 do 6 punktów), ryzyko pośrednie (od 7 do 11 punktów) i ryzyko wysokie (od 12 do 20 punktów). W pierwotnym badaniu 5-letnie wskaźniki śmiertelności dla tych trzech grup wynosiły odpowiednio 2%, 18% i 63%.6 Chociaż wynik został pomyślnie zweryfikowany w niezależnych kohortach [6,7], mogą pojawić się pewne ważne kwestie. Wyprowadzenie punktacji jest złożone i niełatwe do obliczenia w trakcie konsultacji lekarskiej. Aby zostać obliczonym, pacjent musi zostać poddany kilku badaniom i procedurom, w tym badaniu klinicznemu, EKG, prześwietleniu klatki piersiowej, echokardiogramowi i monitorowaniu metodą Holtera lub próbom wysiłkowym. Większość z tych testów nie jest dostępna na obszarach wiejskich, gdzie mieszka większość pacjentów z ChD.

Prosta skala, oparta na powszechnie dostępnych i tanich testach, która mogłaby stratyfikować ryzyko zgonu bez skomplikowanych obliczeń, może być przydatna w podstawowej opiece zdrowotnej, gdzie echokardiogramy i monitorowanie metodą Holtera nie są powszechnie dostępne. Łatwo dostępne zmienne, takie jak cechy kliniczne, poziomy BNP i pomiary EKG, są dobrymi kandydatami na biomarkery do opracowania nowej prostej reguły predykcyjnej. Ponadto nowe biomarkery we krwi, związane głównie ze stanem zapalnym i odpowiedzią immunologiczną, takie jak TNF-alfa, cząsteczki adhezyjne i inne cytokiny, mogą zostać uznane za silne czynniki prognostyczne i mogą być przydatne w przyszłości do dalszej poprawy stratyfikacji ryzyka w CCC.

METODA

Projekt

Nierównoczesne prospektywne otwarte badanie kohortowe z minimalnym okresem obserwacji wynoszącym dwa lata (początkowy i 24-miesięczny).

Wynik

Pierwotne: zgon Wtórne: hospitalizacja z powodu chorób serca; nowe nieprawidłowości w EKG

Badana populacja

Uczestnicy zostaną wybrani spośród pacjentów ocenionych przez Tele Minas Saude (TMS), stanowy system telezdrowia. Ponieważ system TeleHealth działa obecnie jako wsparcie dla systemu podstawowej opieki zdrowotnej, pacjenci ci znajdują się pod opieką lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej Health Family Strategy, publicznego programu podstawowej opieki zdrowotnej, który ma duży zasięg w stanie Minas Gerais.

Kryteriami włączenia są: bycie klientem TMS TeleHealth System, wiek powyżej 18 lat, pozytywny wywiad w kierunku zakażenia T cruzi lub choroby Chagasa, nieprawidłowy zapis EKG oraz wyrażenie zgody na udział w programie badawczym.

Kryteria wykluczenia obejmują ciążę lub karmienie piersią oraz każdy ciężki stan o złowrogim rokowaniu, który wskazuje na oczekiwaną długość życia krótszą niż dwa lata.

Wielkość próbki do naliczania pacjentów

Biorąc pod uwagę minimalną liczbę zdarzeń na zmienną akceptowalną w analizie regresji proporcjonalnych hazardów wynoszącą 10 zdarzeń na zmienną8 i maksymalną liczbę badanych zmiennych wynoszącą dziesięć, liczba zdarzeń w całym badaniu wyniosłaby 100. Ponieważ model predykcyjny musi zostać opracowany i zweryfikowany, a cała próba zostanie podzielona na dwie części, liczba zdarzeń powinna wynosić 200. Dla 2-letniego okresu obserwacji i rocznej śmiertelności 5% w CCC (10% w ciągu 2 lat) obliczona wielkość próby wynosi 2000 osób.

Ponieważ system TMS Telehealth wykonuje 25 000 EKG miesięcznie (300 000 rocznie), nieprawidłowości EKG typowe dla CCC obserwuje się w 5% tych badań (1250), a prognozując, że 10% tych pacjentów zostanie zrekrutowanych i zgodzi się na udział w tego programu badawczego obliczona wielkość próby 2000 pacjentów zostanie zrekrutowana w 16-miesięcznym okresie naliczania.

Podejmować właściwe kroki

Kontynuacja będzie prowadzona co roku, ze standardowymi wywiadami i nowymi badaniami EKG przeprowadzanymi po dwóch latach od linii bazowej. Stan życiowy i hospitalizacja będą również potwierdzane poprzez powiązanie bazy danych badań z bazami danych dotyczących śmiertelności i hospitalizacji Ministerstwa Zdrowia.

Rekrutacja, wstępna ocena i pomiary

Pacjenci będą rekrutowani spośród tych, którzy regularnie uczęszczają do publicznej służby podstawowej opieki zdrowotnej stanu Minas Gerais w miejscach obsługiwanych przez system TMS Telehealth. System ten świadczy usługi telekonsultacji i elektrokardiografii (TeleEKG), w tym interpretacji wszystkich zapisów EKG przez kardiologa Szpitala Uniwersyteckiego. Wystandaryzowany prosty formularz jest wypełniany przed przesłaniem danych EKG do szpitala uniwersyteckiego i pytaniem „Czy wiesz, czy masz chorobę Chagasa?” zostanie dodany do tego kwestionariusza. Wybrani zostaną ci, którzy odpowiedzą twierdząco na to pytanie i mają nieprawidłowe EKG. U wybranych pacjentów wyznaczona zostanie druga wizyta w celu wykonania krótkiej ankiety (wraz z oceną klasy czynnościowej) oraz pobrania krwi. Próbki krwi zostaną przesłane do centralnego laboratorium w celu wykonania badań serologicznych T. cruzi i BNP, które zostaną wykonane standardowymi technikami. Inne próbki krwi, w tym osocze do badań białek i przeciwciał oraz stabilizowane lizaty krwi pełnej do testu T cruzi PCR (reakcja łańcuchowa polimerazy), DNA będą przechowywane w temperaturze -80o C, aby umożliwić seryjne testowanie innych biomarkerów.

Usługi elektrokardiograficzne (TeleECG)

Wykonane w miejscowości pochodzenia pacjentów EKG zostanie przesłane do oceny przez specjalistów Systemu Telezdrowia TMS. Działania Telekardiologii rozwijane były z wykorzystaniem elektrokardiografu cyfrowego zainstalowanego w miastach, na Oddziałach Podstawowej Opieki Zdrowotnej publicznej służby zdrowia. Badanie zawsze przeprowadzano na zlecenie lekarza. Zapis EKG zostanie przesłany za pomocą oprogramowania komunikacyjnego opracowanego przez System Telezdrowia TMS i zostanie przeanalizowany przez dyżurnego kardiologa. Raport zostanie przesłany do placówki podstawowej opieki zdrowotnej, a zapisy EKG zostaną przesłane do centrum odczytu EKG. W tym centrum odczytu EKG oprogramowanie opracowane przez prof. Petera Mac Farlane'a z Uniwersytetu w Glasgow będzie analizować i kodyfikować EKG (zgodnie z Kodeksem Minnesoty) oraz porównywać z poprzednim EKG zgodnie z zatwierdzonym algorytmem [9]. Wszystkie nieprawidłowe kody zostaną sprawdzone przez doświadczonego kardiologa.

Analiza danych

Przeprowadzona zostanie analiza standardowego współczynnika śmiertelności (SMR) oraz analiza przeżycia. Wynikowa śmierć jest śmiercią. Przeprowadzona zostanie również analiza przeżycia z uwzględnieniem drugorzędnych wyników – hospitalizacji z powodu chorób serca i nowych nieprawidłowości w zapisie EKG. Opracowanie i walidacja modelu prognostycznego będzie przebiegać zgodnie z aktualnymi zaleceniami, w tym podziałem próby na próbę derywacyjną i walidacyjną oraz wykorzystaniem nowoczesnych metod oceny działania modelu [10,11]. Dodatkowo zostanie przeprowadzona opisowa analiza przestrzenna z wykorzystaniem rozkładu geograficznego dla SMR oraz bayesowski model przestrzenny dla danych o małym obszarze.

Innowacja

Poza istotnością głównego celu tego badania, ma ono wiele unikalnych i innowacyjnych aspektów związanych z wykorzystaniem wiedzy i infrastruktury opracowanej dla innych projektów prowadzonych przez naszą grupę badawczą:

1. Możliwość testowania nowych biomarkerów wykrytych w innych gałęziach tego badania lub w sponsorowanym przez NIH badaniu REDS-II/III choroby Chagasa.
2. Wykorzystanie infrastruktury i logistyki programu TMS, ogólnokrajowego Systemu TeleZdrowia koordynowanego przez Szpital Uniwersytecki w brazylijskim stanie Minas Gerais
3. Wykorzystanie metodologii powiązań między naszymi bazami danych a administracyjnymi i śmiertelnościowymi bazami danych Ministerstwa Zdrowia w celu uzupełnienia obserwacji wybranych pacjentów
4. Znormalizowany system kodyfikacji EKG, wykorzystujący wyposażenie Centrum Czytelnictwa EKG do długoterminowego badania podłużnego stanu zdrowia 15 000 dorosłych urzędników państwowych z brazylijskich uniwersytetów (ELSA-Brazylia).

Nowe biomarkery ChD ma złożoną fizjopatologię, a wiele procesów immunologicznych, zapalnych, autonomicznych i mikronaczyniowych odgrywa rolę w rozwoju lub progresji choroby [12]. Badacze opisali zwiększone poziomy białka zapalnego makrofagów (MIP-1alfa) i czynnika martwicy nowotworów-alfa (TNF-alfa) u pacjentów z ChD [13-15] oraz że pacjenci z cięższymi postaciami mają bardziej podwyższone poziomy [13] . Ostatnio w badaniu ChD (REDS-II) przebadano 600 pacjentów z ChD i 500 osób z grupy kontrolnej w poszukiwaniu biomarkerów związanych z chorobą i CCC. We wstępnej analizie kilka biomarkerów, w tym troponina o wysokiej czułości, mioglobina, rozpuszczalna cząsteczka adhezji komórek naczyniowych 1 (sVCAM-1), rozpuszczalna cząsteczka adhezji komórek wewnątrzkomórkowych (sICAM) i mieloperoksydaza, wykazało nieprawidłowe wzorce u seropozytywnych i pasożytniczych dawców T cruzi i pacjentów z CCC. Te i inne biomarkery, w tym te zidentyfikowane w analizie transkryptomu, są kandydatami do badania w całej kohorcie 2000 pacjentów z CCC w programie TMS lub alternatywnie przy użyciu zagnieżdżonego projektu kontroli przypadków.

Program Tele Minas Saude (TMS), ogólnostanowy publiczny system telezdrowia

Program TMS to partnerstwo między Departamentem Zdrowia Stanu Minas Gerais a Państwową Agencją Badawczą (FAPEMIG) z sześcioma publicznymi uniwersytetami Minas Gerais: Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Universidade Federal do Triângulo Mineiro (UFTM), Universidade Estadual de Montes Claros (UNIMONTES), Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF), Universidade Federal de São João del-Rei (UFSJ) i Universidade Federal de Uberlândia (UFU), tworząc sieć telepomocy Minas Gerais. Utworzony z pilotażowego projektu telezdrowia w kardiologii (2006), później rozszerzony na inne specjalności i wsie i przekształcony w stałą usługę telezdrowia, dotowaną przez rząd stanowy w 2009 roku [16-18].

Celem jest wsparcie projektów infrastrukturalnych państwowej służby zdrowia, początkowo wdrażanych do obsługi Zespołów Podstawowej Opieki Zdrowotnej i Zespołów Zdrowia Rodziny [16]. Na tym etapie za główny cel przyjęto pomoc profesjonalistom w ich codziennej pracy, poprawę dostępu do świadczeń specjalistycznych, ograniczenie i kwalifikację skierowań pacjentów do opieki II stopnia i III stopnia. Główne oferowane działania to a) dyżur telekonsultacji offline w różnych specjalnościach medycznych, pielęgniarstwie, stomatologii, fizjoterapii, psychologii, farmacji i żywieniu, b) dyżur telekardiologii w zakresie analizy elektrokardiogramów (EKG) oraz udzielania telekonsultacji on-line w krytycznych przypadkach klinicznych c) usługi techniczne wsparcie online i offline, d) ciągłą edukację poprzez warsztaty i szkolenia oraz e) stały monitoring funkcjonowania systemu w gminach.

Do tej pory program został wdrożony w 608 gminach w kraju, co odpowiada 732 placówkom telezdrowia. Jednostki podstawowej opieki zdrowotnej na wsi zostały wyposażone w komputery, elektrokardiograf, drukarkę cyfrową i aparat cyfrowy. Uczelnie zostały wyposażone w stacje robocze i sprzęt do wideokonferencji. Od 2006 roku przeprowadzono ponad 20 000 telekonsultacji i przeanalizowano 600 000 EKG przez ekspertów. Te działania telezdrowotne zapobiegły przemieszczeniu pacjentów w 78% przypadków [16].

Powiązanie baz danych Brazylijski system opieki zdrowotnej charakteryzuje się współistnieniem powszechnego publicznego systemu opieki zdrowotnej (70-80% pokrycia) oraz uzupełniającej sieci prywatnej. Dane dotyczące śmiertelności wszystkich Brazylijczyków i hospitalizacji w publicznym systemie opieki zdrowotnej są przechowywane w dużych bazach danych, których właścicielem i zarządcą jest Ministerstwo Zdrowia. Badacze opracowali metodologię przeszukiwania tych baz danych pod kątem konkretnych podmiotów przy użyciu probabilistycznych metod powiązań. Opracowana przez nas strategia probabilistyczna charakteryzuje się wysoką dokładnością, z czułością 90,6% i swoistością 100% [19]. Ta metoda będzie stosowana w sposób uzupełniający do bezpośredniej obserwacji.

Centrum odczytu EKG Interpretacja EKG podlega znacznej zmienności wewnątrz- i między obserwatorami. Aby przezwyciężyć ten problem, 50 lat temu opracowano znormalizowany kod EKG20, który był szeroko stosowany w badaniach epidemiologicznych. Wizualna klasyfikacja EKG przy użyciu kodu z Minnesoty jest jednak czasochłonna. Badacze utworzyli centrum odczytu EKG na potrzeby badania Elsa, 10-letniego podłużnego badania kohortowego obejmującego 15 000 pracowników publicznych brazylijskich uniwersytetów. W tym centrum odczytu EKG zainstalowano oprogramowanie opracowane przez prof. Petera MacFarlane'a z Uniwersytetu w Glasgow, które analizuje, kodyfikuje i porównuje EKG z poprzednimi zapisami, zgodnie z zatwierdzonym algorytmem [9]. System ten zostanie wykorzystany w niniejszym projekcie.

Studia wstępne

Wartość diagnostyczna i prognostyczna BNP W 2002 roku badacze opisali w badaniu opublikowanym przez The Lancet, że poziom BNP we krwi jest odwrotnie skorelowany ze skurczową frakcją wyrzutową lewej komory (LV), najczęściej stosowanym wskaźnikiem funkcji LV w ChD [21]. ]. U pacjentów z nieprawidłowym EKG i/lub RTG klatki piersiowej wzrost BNP miał dodatnią wartość predykcyjną wynoszącą 80% i ujemną wartość predykcyjną wynoszącą 97% dla wykrycia pacjentów z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory [21]. Wyniki te zostały potwierdzone w kolejnych latach przez kilka innych badań naszego zespołu badawczego [22-26]. Strategia diagnostyczna obejmująca EKG i BNP dała lepsze wyniki niż klasyczne podejście z EKG i RTG klatki piersiowej [24]. Ponadto BNP był także markerem komorowych zaburzeń rytmu [26] i dysfunkcji rozkurczowej [22,27].

Niedawno opisano, że poziomy BNP były silnymi predyktorami ryzyka zgonu [28] oraz w kohorcie 1398 osób starszych z miasta Bambuí w stanie Minas Gerais w Brazylii [28]. Współczynnik ryzyka zgonu wyniósł 1,27 dla każdej jednostki poziomu BNP przekształconego logarytmicznie (95% przedział ufności (CI: 1,11, 1,45) wśród zakażonych osób, niezależnie od potencjalnie zakłócających czynników. Osoby zakażone z wyjściowym poziomem BNP w górnym kwartylu miały dwukrotnie większe ryzyko zgonu niż osoby z dolnego kwartyla (współczynnik ryzyka = 2,07, 95% CI: 1,29, 3,32). W tej samej populacji stwierdzono, że BNP sam lub w połączeniu z migotaniem przedsionków miał wartość prognostyczną śmiertelności z powodu udaru mózgu u osób starszych przewlekle zakażonych T. cruzi [29].

Pomiary elektrokardiograficzne i modele prognostyczne EKG jest najważniejszym badaniem w CCC. Liczne badania epidemiologiczne wykazały, że pacjenci z prawidłowym EKG mają doskonałe przeżycie średnioterminowe [30,31]. Im większa liczba i nasilenie zmian EKG zarejestrowanych w tym samym zapisie, tym bardziej zaawansowane uszkodzenie mięśnia sercowego może być i tym gorsze powinno być rokowanie [12]. Wykazaliśmy, że czas trwania zespołu QRS jest umiarkowanie skorelowany z frakcją wyrzutową LV [32] i że w okresie obserwacji tych pacjentów wydłużenie czasu trwania zespołu QRS oraz pojawienie się nowych zmian elektrokardiograficznych może pomóc w rozpoznaniu u pacjentów ze znacznym zmniejszeniem (o 5% lub więcej) frakcji wyrzutowej lewej komory [33].

Na podstawie dobrze znanej wartości prognostycznej frakcji wyrzutowej LV i obecności częstoskurczu komorowego [5] zaproponowano alternatywne podejście do dobrze ugruntowanej skali Rassiego [34,35], uwzględniające tylko trzy czynniki ryzyka: frakcja wyrzutowa lewej komory < 50%, częstoskurcz komorowy w teście wysiłkowym lub w badaniu metodą Holtera oraz zespół QRS > 133 ms w EKG (lub filtrowany zespół QRS > 150 ms w EKG z uśrednioną wartością sygnału)34,35 Grupa niskiego ryzyka ma zero lub jeden czynnik ryzyka (5-letnia śmiertelność: 1%), pośrednie ryzyko, dwa czynniki (20% śmiertelności) i wysokie ryzyko, wszystkie trzy czynniki (50% śmiertelności). Ten uproszczony wynik prognostyczny miał doskonałe wyniki w przewidywaniu śmierci w badaniu z 74-miesięczną obserwacją (statystyka c 0,92) i może być atrakcyjną alternatywą dla ustalonego wyniku sześcioczynnikowego.

Niedawno badacze wykazali, że zmienność amplitudy załamka T (TWV), zaawansowana miara zmienności repolaryzacji pochodząca z EKG, jest niezależnie związana z ryzykiem zgonu w ChD [36]. Badali również wartość prognostyczną kilku nowych pomiarów echokardiograficznych [37-39], które mogą mieć znaczenie fizjopatologiczne i kliniczne, ale nie są możliwe do zastosowania u pacjentów ambulatoryjnych na obszarach wiejskich.

Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiające śmiertelność pacjentów z chorobą Chagasa Klasyfikacja według obecności wydłużonych zespołów QRS > 133 ms w EKG; Klasyfikowane zgodnie z oceną ryzyka, w której każdy z następujących czynników jest wart jeden punkt: częstoskurcz komorowy w teście wysiłkowym lub w badaniu metodą Holtera, frakcja wyrzutowa lewej komory < 0,50, QRS > 133 ms w EKG. Grupa niskiego ryzyka ma zero lub jeden czynnik ryzyka, pośrednie ryzyko dwa czynniki i wysokie ryzyko wszystkie trzy czynniki.

Podsumowując, chociaż my i inni badacze intensywnie badaliśmy markery prognostyczne w chorobie Chagasa i CCC, nie ma określonego prostego, taniego modelu prognostycznego, który można by zastosować w warunkach podstawowej opieki zdrowotnej. Standardowe poziomy EKG i BNP są dobrymi kandydatami do wyboru w tym uproszczonym modelu predykcyjnym.