Alisertib i TAK-228 u uczestników z nowotworami powiązanymi z wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym nowotworem towarzyszącym HPV (rak szyjki macicy, pochwy, sromu, prącia, odbytu lub jamy ustnej i gardła), oporni na standardowe leczenie lub dla których nie jest dostępna skuteczna standardowa terapia przynosząca korzyści kliniczne.
2. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zgodnie z definicją RECIST 1.1.
3. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku 18 lat lub starsi.
4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2.
5. Dla kobiet: - po menopauzie co najmniej 1 rok przed wizytą skriningową, LUB - sterylne chirurgicznie, LUB - jeśli są w wieku rozrodczym, zgodzą się stosować jednocześnie 1 skuteczną metodę antykoncepcji i 1 dodatkową skuteczną (barierową) metodę , od momentu podpisania świadomej zgody przez 90 dni (lub dłużej, zgodnie z lokalnymi etykietami [np. USPI, ChPL itp.;]) po ostatniej dawce badanego leku LUB zgadzają się na praktykę prawdziwej abstynencji, gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta (okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] ] i odstawienie, same środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji. Prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem.)
6. W przypadku mężczyzn, nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), muszą: - wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia badanego leku i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku LUB zgodzić się na stosowanie prawdziwej abstynencja, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjentki (okresowa abstynencja [np. kalendarz, owulacja, metody objawowo-termiczne, poowulacyjne dla partnerki] i odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji . Prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem.) - Zgodzić się nie oddawać nasienia w trakcie tego badania ani 120 dni po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku
7. Przesiewowe kliniczne wartości laboratoryjne, jak określono: -Rezerwa szpiku kostnego zgodna z: bezwzględną liczbą neutrofili (ANC) >/= 1,5 x 10^9/L; liczba płytek krwi >/= 100 x 10^9/l; hemoglobina >/= 9 g/dl bez transfuzji w ciągu 1 tygodnia przed podaniem badanego leku. - Wątroba: bilirubina całkowita </= 1,5 x górna granica normy (GGN), aminotransferazy (aminotransferaza asparaginianowa/transaminaza glutaminianowo-szczawiooctowa-AST/SGOT w surowicy i aminotransferaza alaninowa/transaminaza glutaminowo-pirogronowa-ALT/SGPT w surowicy) </= 2,5 x GGN (</= 5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby); - Nerki: klirens kreatyniny >/= 50 ml/min na podstawie oszacowania Cockcrofta-Gaulta lub na podstawie zbiórki moczu (12 lub 24 godziny); -Metaboliczny: Hemoglobina glikozylowana (HbA1c)<7,0%, glukoza w surowicy na czczo (</= 130 mg/dl) i triglicerydy na czczo </= 300 mg/dl;
8. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) powinna być co najmniej >/= standardem instytucji w stosunku do normy, jak zmierzono za pomocą echokardiogramu (ECHO) lub scyntygrafii z wieloma bramkami (MUGA) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku
9. Zdolność do połykania leków doustnych.
10. Dobrowolna pisemna zgoda musi być wyrażona przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez pacjenta w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej.
11. Pacjenci, u których w wywiadzie występowały przerzuty do mózgu, kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów: -leczone przerzuty do mózgu, -brak oznak progresji choroby przez >/= 3 miesiące lub krwotoku po leczeniu, -wyłączony- leczenie deksametazonem przez 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki, -brak stałego zapotrzebowania na deksametazon lub leki przeciwpadaczkowe

Kryteria wyłączenia:

1. Inne istotne klinicznie choroby współistniejące, takie jak niekontrolowana choroba płuc, aktywna choroba ośrodkowego układu nerwowego, aktywna infekcja lub jakikolwiek inny stan, który może zagrozić uczestnictwu pacjenta w badaniu.
2. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności.
3. Znane zapalenie wątroby typu B (pozytywny wynik testu na obecność co najmniej jednego z następujących trzech markerów we krwi (do oceny podczas badania przesiewowego): antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAG), przeciwciała przeciwko antygenowi rdzeniowemu zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) lub miano wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV DNA) lub znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C.
4. Każda poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która zdaniem badacza mogłaby potencjalnie przeszkodzić w zakończeniu leczenia zgodnie z niniejszym protokołem.
5. Zdiagnozowano lub leczono inny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub wcześniej zdiagnozowano inny nowotwór złośliwy i występują jakiekolwiek objawy choroby resztkowej. Pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry lub rakiem in situ dowolnego typu nie są wykluczeni, jeśli przeszli całkowitą resekcję.
6. Kobieta, która jest w ciąży lub karmi piersią. Potwierdzeniem, że pacjentka nie jest w ciąży, musi być potwierdzenie ujemnego wyniku testu ciążowego b-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (b-hCG) w surowicy uzyskanego podczas badania przesiewowego. Testy ciążowe nie są wymagane w przypadku kobiet po menopauzie lub sterylizowanych chirurgicznie.
7. Niezdolność lub niechęć do połykania leków doustnych. Manifestacje złego wchłaniania spowodowane wcześniejszą operacją przewodu pokarmowego, chorobą przewodu pokarmowego lub z nieznanego powodu, który może wpływać na wchłanianie. Ponadto wykluczeni są również pacjenci ze szparkami jelitowymi.
8. Terapia dowolnymi badanymi produktami w ciągu 21 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
9. Wystąpienie któregokolwiek z poniższych w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki leku: - incydent niedokrwienny mięśnia sercowego, w tym dławica piersiowa wymagająca leczenia i zabiegów rewaskularyzacji tętnic, - incydent niedokrwienno-naczyniowy mózgu, w tym przemijający napad niedokrwienny i zabiegi rewaskularyzacji tętnic, - Konieczność zastosowania wspomagania inotropowego (z wyłączeniem digoksyny) lub poważne (niekontrolowane) zaburzenia rytmu serca (w tym trzepotanie/migotanie przedsionków, migotanie komór lub częstoskurcz komorowy), -wszczepienie rozrusznika serca w celu kontroli rytmu, -klasa III według New York Heart Association (NYHA) lub IV niewydolność serca, -Zatorowość płucna
10. Istotna czynna choroba układu krążenia lub płuc, w tym: - Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (tj. skurczowe ciśnienie krwi > 180 mm Hg, rozkurczowe ciśnienie krwi > 95 mm Hg). Stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych w celu kontrolowania nadciśnienia przed 1. dniem cyklu 1., -Nadciśnienie płucne, -Niekontrolowana astma lub wysycenie O2 < 90% na podstawie gazometrii krwi tętniczej lub pulsoksymetrii powietrza w pomieszczeniu, -Poważna wada zastawkowa; ciężka niedomykalność lub zwężenie w badaniu obrazowym niezależnym od kontroli objawów za pomocą interwencji medycznej lub wymiany zastawki w wywiadzie, -istotna medycznie (objawowa) bradykardia, -arytmia wymagająca wszczepienia defibrylatora serca w wywiadzie, -wyjściowe wydłużenie odstępu QT skorygowanego o częstość (QTc ) (np. powtarzające się wykazanie odstępu QTc > 480 milisekund lub wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie lub torsades de pointes)
11. źle kontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako hemoglobina glikozylowana (HbA1c) > 7%; pacjenci z przemijającą nietolerancją glukozy w wywiadzie, spowodowaną podawaniem kortykosteroidów, mogą zostać włączeni do tego badania, jeśli spełnione są wszystkie inne kryteria włączenia/wyłączenia.
12. Leczenie silnymi inhibitorami i/lub induktorami cytochromu P450 (CYP) 3A4, CYP2C9 lub CYP2C19 w ciągu 1 tygodnia poprzedzającego podanie pierwszej dawki badanego leku.
13. Otrzymanie kortykosteroidów w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku, chyba że pacjent przyjmował ciągłą dawkę nie większą niż 15 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika przez co najmniej 1 miesiąc przed pierwszą dawką badanego leku. Dozwolone jest stosowanie małych dawek steroidów w celu kontrolowania nudności i wymiotów, miejscowe stosowanie steroidów i steroidów wziewnych.
14. Sporadyczne stosowanie PPI, antagonistów receptora H2 i leków zobojętniających sok żołądkowy (w tym karafatu) jest dozwolone wyłącznie w ramach następujących wytycznych: 1 i po zakończeniu dawkowania alizertibu, -Preparaty zobojętniające sok żołądkowy do 2 godzin przed podaniem i po 2 godzinach po podaniu
15. Radioterapia do ponad 25% szpiku kostnego. Uważa się, że promieniowanie całej miednicy przekracza 25%.
16. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub narządu.
17. Infekcja ogólnoustrojowa wymagająca antybiotykoterapii dożylnej w ciągu 14 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki badanego leku lub inna ciężka infekcja.
18. Poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która może zakłócać udział w tym badaniu klinicznym. Inny ciężki ostry lub przewlekły stan chorobowy lub psychiatryczny, w tym niekontrolowana cukrzyca, złe wchłanianie, resekcja trzustki lub górnego odcinka jelita cienkiego, zapotrzebowanie na enzymy trzustkowe, każdy stan, który może modyfikować wchłanianie leków doustnych w jelicie cienkim lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem produktu badanego lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, uniemożliwiłyby włączenie pacjenta do tego badania.
19. Podanie mieloidalnych czynników wzrostu lub transfuzja płytek krwi w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
20. Wcześniejsze podanie leku działającego na kinazę Aurora A, w tym alizertib
21. Znana historia zespołu niekontrolowanego bezdechu sennego i innych stanów, które mogą powodować nadmierną senność w ciągu dnia, takich jak ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc; zapotrzebowanie na dodatkowy tlen.
22. Konieczność ciągłego podawania antagonisty H2.