Wpływ diety na przetwarzanie mózgu (EDBP)

Konkretne cele: U stabilnych medycznie, starszych (> 50 lat) pacjentów z HIV i zaburzeniami funkcji poznawczych, to badanie:

Ogólnie: przetestuj wykonalność rekrutacji, utrzymania i przestrzegania diety ketogenicznej w porównaniu z interwencją dotyczącą diety wybieranej przez pacjenta (PCD).

Podstawowe: Porównaj wpływ 12-tygodniowej KD i PCD na:

1. Funkcje poznawcze (po 12 tygodniach).
2. Zapalenie (w 12 tygodniu).
3. Profil kardiometaboliczny (po 12 tygodniach).

4. Trwałość efektów poznawczych (po 18 tygodniach).

   Wtórne: W podpróbie (n = 5; grupa eksperymentalna):

5. Zbadaj zmiany w aktywności neuronów i funkcjonowaniu neurokognitywnym, jak wykazano za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI), po 12 tygodniach diety KD.
6. Oceń poziom zgodności między testami neurokognitywnymi NIH a MRI w ocenie funkcjonowania neurokognitywnego.

INNOWACJA: Regulacja metabolizmu mózgu i zmniejszenie stanu zapalnego nerwów poprzez podejście dietetyczne dopiero niedawno zostały zbadane w leczeniu/zarządzaniu postępującymi zaburzeniami poznawczymi u ludzi. Wstępne wyniki u pacjentów z chorobą Alzheimera i Parkinsona sugerują, że stosowanie ketonów jako paliwa mózgowego poprawia metabolizm mózgu i perfuzję mózgową, a także zmniejsza gromadzenie się szkodliwych białek mózgowych. Ponadto w badaniu tym zaproponowano wykorzystanie badań MRI do zbadania podłużnych, fizjologicznych zmian w mózgu starszych pacjentów z upośledzeniem funkcji poznawczych, którzy spożywali KD przez 12 tygodni. Co więcej, w tym badaniu zostanie wykorzystany nowy, zatwierdzony przez FDA system Magnetom Prisma 3T MRI, aby lepiej uwidocznić nieprawidłowości neuronalne w mózgu na małą skalę.

Projekt badania i metody Projekt/otoczenie: Wykorzystując projekt eksperymentalny, w sumie 20 starszych (> 50 lat), stabilnych uczestników HIV (liczba limfocytów CD4+ > 350 komórek/mm3 przez co najmniej dwa lata, którym przepisano aktualny schemat cART przez co najmniej sześciu miesięcy) z samodzielnie zidentyfikowanym „zapominaniem” i wykazującym upośledzenie funkcji poznawczych (wynik </= w wywiadzie telefonicznym dotyczącym stanu poznawczego — zmodyfikowany (TICS-M)) zostanie zrekrutowany z kliniki 1917 (dane wyodrębnione/zweryfikowane przy użyciu bazy danych kliniki 1917) i zostanie losowo przydzielony do grupy stosującej dietę ketogeniczną (KD) (< 50 gramów CHO/dzień) (n = 10) lub dietę z wyboru pacjenta (PCD) (bez ograniczeń/zmian w diecie) (n = 10) przez 12 tygodni . Ponadto pierwszych pięciu (n = 5) kwalifikujących się (tj. bez metalowych implantów, klaustrofobii) uczestników losowo przydzielonych do grupy eksperymentalnej zostanie również włączonych do dodatkowego badania podłużnego rezonansu magnetycznego (MRI) w celu wygenerowania wstępnych danych dotyczących zmian neurologicznych związane z poprawą funkcji poznawczych. Wcześniejsze badania na pacjentach z chorobą Alzheimera i Parkinsona wykazały znaczną poprawę funkcji poznawczych po 28, 45 i 90 dniach ketozy.

Kryteria wykluczenia: Obecne nadużywanie narkotyków lub alkoholu (> 3 drinki dziennie), zaburzenia psychiczne w przeszłości (np. schizofrenia, choroba afektywna dwubiegunowa), uszkodzenie nerwów (tj. udar naczyniowy mózgu lub urazowe uszkodzenie mózgu), demencja, choroba Parkinsona, cukrzyca , niedosłyszący lub inny stan, który stanowi przeciwwskazanie do udziału. Ze względu na niejednoznaczne dowody dotyczące wpływu statyn na funkcje poznawcze, stosowanie statyn nie będzie wykluczające.

Rekrutacja: W holu/salach egzaminacyjnych Kliniki 1917 zostaną wywieszone ulotki zawierające podstawowe informacje dotyczące badań i dane kontaktowe PI. Dla wszystkich zainteresowanych osób zostanie przeprowadzona telefoniczna rozmowa kwalifikacyjna. Podczas badania przesiewowego zostaną określone zaburzenia funkcji poznawczych poprzez przeprowadzenie wywiadu telefonicznego w celu zmodyfikowanej oceny funkcji poznawczych (TICS-M). TICS-M to 13-itemowe narzędzie do oceny funkcji poznawczych u osób starszych. Wynik < 20 wskazuje na upośledzenie funkcji poznawczych (odpowiednik wyniku < 25 w zatwierdzonej/powszechnie stosowanej osobistej ocenie funkcji poznawczych, Mini Mental Status Exam [MMSE]).

Randomizacja: Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni, przy użyciu randomizacji bloków permutowanych, do grupy KD lub PCD o równej wielkości. Metodolodzy CCTS BERD opracują algorytm randomizacji bloków permutowanych. Ponieważ jest to interwencja dietetyczna, nie jest możliwe, aby uczestnicy/personel badania byli zaślepieni co do przydziału do grupy. Aby zminimalizować stronniczość/zapewnić ukrycie przydziału, harmonogram randomizacji będzie zawierał kolejno ponumerowane, nieprzezroczyste zapieczętowane koperty i będzie przechowywany przez dr Morrisona.

Gromadzenie danych:

Dane demograficzne: wiek, wykształcenie, płeć, stan cywilny/partnerski, status zatrudnienia/kwalifikowanie do niepełnosprawności, SES (Medicaid, bony żywnościowe, uprawnienia do mieszkań komunalnych), lata od rozpoznania wirusa HIV (tylko ocena wyjściowa).

Dane antropometryczne: wzrost, masa ciała, BMI, obwód talii i bioder oceniane na początku badania i w 1. tygodniu. Wzrost (najbliższy 0,1 cm), obwód talii (najbliższy 0,1 cm) i obwód bioder (najbliższy 0,1 cm) mierzone taśmą mierniczą Gulick. Waga (najbliższa 0,01 kg) oszacowano za pomocą analizatora składu ciała Tanita BC418, Tanita Corp of America, Arlington Heights, IL. BMI zostanie obliczone. Obwód talii będzie mierzony na pępku na końcu wdechu. Miary bioder będą oceniane w najszerszej części bioder.

Poznanie: Poznanie zostanie określone za pomocą dobrze sprawdzonej baterii NIH Cognition Toolbox Battery. NIH Toolbox to wszechstronna skomputeryzowana bateria, która ocenia każdą główną domenę poznawczą w ~ 30 minut. Ta technologia była w fazie projektowania/testów beta przez prawie dekadę przez światowej sławy neuropsychologów i programistów komputerowych. Punktacja obejmuje następujące skorygowane wyniki (wiek, wykształcenie, płeć, rasa): złożone poznanie płynne, złożone poznanie skrystalizowane, złożone ogólne funkcje poznawcze oraz wyniki dla każdej indywidualnej domeny (tj. funkcji wykonawczych, uwagi, pamięci epizodycznej, języka, szybkości przetwarzania i pamięć operacyjna). Oceny utraty wartości można wyprowadzić z każdej z wyżej wymienionych ocen.

Neuroobrazowanie: Wszystkie badania przesiewowe neuroobrazowania, gromadzenie danych i analizy danych będą przeprowadzane przez dr Jarreda Youngera. Zatwierdzeni uczestnicy wezmą udział w podstawowej sesji obrazowania. Całe obrazowanie zostanie wykonane na skanerze 3-Telsa Siemens Prisma i 64-kanałowej cewce odbiorczej głowy/szyi należącej do UAB Civitan International Research Center. Uczestnicy najpierw wykonają skan strukturalny o wysokiej rozdzielczości w celu rejestracji grupy. Następnie uczestnicy wykonają skan czynnościowy zależny od poziomu tlenu we krwi T2* (BOLD). Skan funkcjonalny będzie wykorzystywał protokół „stanu spoczynku”, w którym uczestnicy zostaną poinstruowani, aby zamknęli oczy i odpoczęli. Podczas 12-minutowego przebiegu co 2 sekundy będą zbierane objętości funkcjonalne. Uczestnicy zostaną zaproszeni z powrotem do skanera po zakończeniu interwencji, w którym to czasie powtórzą całą sekwencję skanowania. Dane strukturalne i funkcjonalne będą badane podłużnie w celu określenia zmian zachodzących w wyniku interwencji. Zmiany w strukturze istoty szarej zostaną zbadane przy użyciu metody morfometrii opartej na tensorowym wypaczeniu wielowymiarowym (HDW). Dane funkcjonalne zostaną przeanalizowane przy użyciu metody ułamkowej amplitudy fluktuacji niskiej częstotliwości (FALFF). Względny wzorzec aktywności zostanie skontrastowany w skanach przed i po interwencji, aby określić obszary wykazujące większą lub mniejszą aktywność nerwową po diecie interwencyjnej. Aby pomóc złagodzić utratę mocy statystycznej z powodu małej wielkości próby w tej wstępnej analizie, wszystkie statystyki zostaną przeprowadzone w obrębie osoby z progiem statystycznym wokselowym p < 0,005.

Doustny test tolerancji glukozy (OGTT): Badanie przesiewowe polega na obciążeniu 75 g glukozy na początku badania (czas 0). Około 7 rano, po 12-godzinnym poście, w przestrzeni przedłokciowej zostanie umieszczony elastyczny cewnik dożylny. Próbki krwi będą pobierane co 0, 10, 20, 30, 60, 90 i 120 minut. Surowice będą przechowywane w temperaturze -85oC do czasu analizy pod kątem glukozy, insuliny i peptydu C. Wrażliwość na insulinę całego organizmu i reaktywność komórek β zostaną określone za pomocą OGTT na początku badania/w 12. tygodniu.

Analiza glukozy, peptydu C i insuliny: Stężenia glukozy, insuliny i peptydu C będą analizowane w Centrum Badań nad Cukrzycą UAB (główny dyrektor: B. Gower, główny mentor). Glukoza będzie mierzona w 3 µl surowicy przy użyciu metody oksydazy glukozowej na analizatorze Stanbio Sirrus (Stanbio Laboratory, Boerne, TX). Insulina będzie oznaczana w porcjach po 50 μl przy użyciu immunofluorescencji na analizatorze TOSOH AIA-II (TOSOH Corp, S. San Francisco, CA). Peptyd C będzie oznaczany w porcjach po 20 μl przy użyciu analizatora TOSOH.

Lipidy: cholesterol całkowity, cholesterol o dużej gęstości (HDL) i triglicerydy będą mierzone za pomocą analizatora SIRRUS (Stanbio Laboratory, Boerne, TX); lipoproteiny o małej gęstości zostaną obliczone metodą Friedewalda.

Markery stanu zapalnego: oceniane za pomocą testu immunologicznego w porannych surowicach na czczo przed i po interwencji. Białko C-reaktywne (CRP) o wysokiej czułości oznaczane będzie metodami turbidymetrycznymi przy użyciu analizatora SIRRUS (Stanbio Laboratory), z odczynnikami firmy Pointe Scientific oraz TNF-a i IFNy, IL-1B, IL-6, IL- 8 i IL-12p70 przy użyciu elektrochemiluminescencji (Meso Scale Discovery).

Ketony w moczu: Obecność kwasu acetylooctowego (ketonów) oceniana za pomocą precyzyjnego systemu monitorowania ketonów XTRA. Wszyscy uczestnicy będą codziennie monitorować stężenie glukozy we krwi kapilarnej przez pierwsze dwa tygodnie, a następnie co tydzień. Wyniki zostaną udokumentowane w arkuszu dziennika i zwrócone personelowi badawczemu. Uczestnicy będą kontaktować się telefonicznie w tygodniach 4 i 8, aby przypomnieć o przesłaniu dziennika ketonów.

Procedury: Kwalifikujący się uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do grupy eksperymentalnej (n = 10) lub kontrolnej (n = 10) i wyznaczeni do zbierania danych wyjściowych. Oceny laboratoryjne, demograficzne i antropometryczne zostaną zakończone w Jednostce Badań Klinicznych (CRU) UAB. Dane wyjściowe będą obejmować: kwestionariusz demograficzny, doustny test obciążenia glukozą (OGTT), testy zapalne i panel lipidowy, a także ocenę antropometryczną. Ponadto uczestnicy otrzymają szkolenie związane z oceną ciał ketonowych w moczu, w tym pomoc wizualną/ulotkę wyświetlającą kolorową rubrykę i odpowiadającą jej wartość liczbową. Mimo że zapewnione zostaną wszystkie przekąski i posiłki dla grupy KD, uczestnicy grupy eksperymentalnej otrzymają poradnictwo żywieniowe związane z KD i otrzymają materiały informacyjne, które podkreślają ważne elementy KD, tak aby uczestnicy mogli pozostać w zgodzie z interwencją, nawet jeśli jedzą w restauracji lub w innych miejscach towarzyskich. Po wykonaniu wyżej wymienionych czynności uczestnicy zostaną odprowadzeni do stołówki Szpitala UAB i otrzymają kupon na śniadanie przed zakończeniem oceny funkcji poznawczych. Po zakończeniu śniadania uczestnicy wrócą do CRU w celu uzupełnienia baterii poznawczej w prywatnej sali konferencyjnej. Wypełnianie kwestionariuszy zostanie przeprowadzone na laptopie, który jest zabezpieczony oprogramowaniem PGP Whole Disk Encryption® w celu zapewnienia uczestnikom poufności/prywatności. Po ukończeniu baterii poznawczej osoby przydzielone losowo do grupy eksperymentalnej i chętne/kwalifikujące się do poddania się badaniu MRI zostaną odeskortowane do oddziału radiologii UAB Highlands. Dostawa posiłków/przekąsek (tydzień 1) rozpocznie się w tygodniu następującym po zebraniu danych wyjściowych. Co dwa tygodnie będą przeprowadzane konferencje telefoniczne ze wszystkimi uczestnikami w celu utrzymania kontaktu z uczestnikami, a także oceny przestrzegania interwencji, wyzwań i odpowiedzi na pytania. Ponadto wszyscy uczestnicy dokonają oceny stężenia ciał ketonowych w moczu w 4. i 8. tygodniu i zgłoszą te wyniki podczas telekonferencji. Uwaga: Uczestnicy, którym przepisano leki, o których wiadomo, że powodują nieprawidłowe zabarwienie moczu (tj. barwniki azowe, nitrofurantoina i ryboflawina) lub wpływają na wyniki (lewodopa, hydroksychinolina, metyldopa/kaptopril) lub którzy zgłaszają trudności z rozróżnieniem różnic między kolorami, wrócą do CRU UAB w celu pobrania surowicy analiza ciał ketonowych w 4 i 8 tygodniu. Ponadto w grupie KD zostanie przeprowadzona ankieta w celu ustalenia, co uczestnikom podobało się, a co nie w diecie (tydzień 12). Wszyscy uczestnicy otrzymają wynagrodzenie za poświęcony czas w następujący sposób: 1) Wyjściowa i po interwencji (tydzień 12) ocena laboratoryjna i kognitywna, 50 USD/wizyta (N = 20); 2) Ukończenie MRI (n = 5), 50 USD/skan; 3) Ocena ketonów (tygodnie 4 i 8, n = 20), 10 $ za każdą; i 4) Sześć tygodni po interwencji ocena poznawcza (tydzień 18), (N = 20), $25.

Interwencja dietetyczna:

KD: Posiłki/przekąski będą dostarczane/przygotowywane przez Dział Biożywienia Jednostki Badań Klinicznych UAB, jednostkę zatrudniającą dwóch dietetyków, którzy są zarejestrowani przez Akademię Żywienia i Dietetyki i licencjonowani w swoich perspektywicznych stanach. Żywność będzie dostarczana co tydzień za pośrednictwem kuriera w odpowiednich chłodniach do transportu żywności. Dział Biożywienia UAB posiada bogate doświadczenie w realizacji badań żywieniowych, w tym badań wymagających specjalistycznych planów żywieniowych. Posiłki będą dopasowane pod względem zawartości energetycznej w celu utrzymania aktualnego bilansu energetycznego i będą składać się z < 50 gramów CHO/dzień. Dzienne spożycie CHO będzie pochodzić głównie ze świeżych warzyw.

Grupa PCD: Uczestnicy tej grupy zostaną poinstruowani, aby zachować swoje normalne wzorce żywieniowe. Aby upewnić się, że uczestnicy grupy kontrolnej nie spożywają selektywnie diety ketogenicznej (<50 g CHO/dzień) podczas 12-tygodniowej interwencji, uczestnicy wykonają w domu badanie przesiewowe ciał ketonowych w moczu i przekażą wyniki koordynatorowi projektu lub PI w tygodniach 4 i 8. Jeśli dieta ketogeniczna jest planowo stosowana przez członka grupy PCD, uczestnik będzie mógł ukończyć badanie; dane uczestnika nie będą jednak uwzględniane w analizach.

Wierność interwencji: Wierność interwencji zostanie oceniona przy użyciu strategii spójnych w całej literaturze. 31-34 35 Zostanie opracowany kompleksowy podręcznik szczegółowo opisujący rekrutację, retencję, ocenę i standardowe protokoły interwencji. Standaryzowane listy kontrolne będą wykorzystywane do przeglądu procedur. Gdy element listy kontrolnej nie zostanie spełniony, przyczyny zostaną zbadane / nastąpi ponowne szkolenie. Każdy uczestnik będzie kontaktowany telefonicznie co dwa tygodnie w celu wzmocnienia koncepcji interwencji (w oparciu o przydział do grupy), przypomnień o spotkaniach, odpowiedzi na pytania i zajęcia się obszarami zainteresowania. Przestrzeganie zaleceń dotyczących interwencji zostanie ocenione w 4. i 8. tygodniu za pomocą analizy ciał ketonowych w moczu, chyba że istnieją przeciwwskazania, w takim przypadku zostaną przeanalizowane stężenia ciał ketonowych w surowicy.

Analiza statystyczna:

Dane demograficzne, antropometryczne i charakterystyka wyjściowa: dane demograficzne (tj. wiek, wykształcenie, płeć, stan cywilny/partnerski, status zatrudnienia i lata od rozpoznania wirusa HIV; dane antropometryczne (tj. wzrost, waga, BMI, obwód talii i bioder); oraz punkt wyjściowy pomiary obejmujące funkcje poznawcze (wyniki funkcji poznawczych i upośledzenia), markery stanu zapalnego (CRP, TNF-a, IFNy, IL-1B, IL-6, IL-8 i IL-12p70), czynniki kardiometaboliczne (OGTT, glukoza, peptyd C i insulina) zostaną podane dla każdego pacjenta. Porównania między grupami diet zostaną przeprowadzone w celu oceny stopnia, w jakim osiągnięto porównywalność randomizacji.

Analiza pierwotna: Wszystkie główne wyniki (ocena upośledzenia, markery stanu zapalnego i czynniki kardiometaboliczne) zostaną zbadane za pomocą analizy kowariancji (ANCOVA), w tym zmiany od wartości początkowej do zakończenia leczenia dietetycznego jako zmienna zależna, grupa badana jako zmienna niezależna i wartość wyjściowa pomiarów jako współzmiennej, aby ocenić wpływ 12-tygodniowej KD w porównaniu z PCD. Trwałe efekty poznawcze 12 tygodni KD w porównaniu z PCD sześć tygodni po zakończeniu interwencji zostaną zbadane przez ANCOVA, w tym zmianę wyniku upośledzenia z 12 tygodnia na 18 tydzień jako zmienną zależną, grupę badaną jako zmienną niezależną i wynik upośledzenia po 12 tygodniach jako współzmienna.

Analiza wtórna: Zmiany w aktywności nerwowej i funkcjonowaniu neurokognitywnym wykazane za pomocą MRI w podpróbce grupy KD zostaną zbadane za pomocą sparowanego testu t. Korelacja R Spearmana zostanie przeprowadzona w celu oceny stopnia zgodności między testami neurokognitywnymi NIH a MRI w ocenie funkcji neuropoznawczych u stabilnych medycznie pacjentów z HIV w wieku > 50 lat.

Dalsze kroki: Ważnym powodem przeprowadzenia tego badania pilotażowego jest ocena wykonalności i określenie wstępnych danych dla głównych wyników w celu obliczenia wielkości próby dla większego badania. Średnia i błąd standardowy różnicy między zmianami grupy KD i grupy PCD zostaną wykorzystane do obliczenia wielkości próby, aby osiągnąć moc 80%. Ponadto oceniany będzie protokół badania, kwestionariusze zbierania danych, procedura randomizacji, rekrutacja i zgoda oraz dopuszczalność interwencji. Wyniki i przetestowany/ulepszony protokół tego badania będą wspierać mechanizm R21/R01 (tj. PAR-15-280/PAR-15-282: Multidyscyplinarne badania nad HIV i starzeniem się), który będzie obejmował i rozszerzał następujące konkretne cele i hipotezy :

Cel szczegółowy: Porównanie kognitywnych, kardiometabolicznych i neuronalnych efektów strukturalnych KD w porównaniu z PCD u stabilnych medycznie, starszych (> 50 lat) pacjentów z HIV z zaburzeniami funkcji poznawczych.

Postuluje się, że w porównaniu z grupą kontrolną osoby starsze (w wieku > 50 lat) zakażone wirusem HIV, z zaburzeniami funkcji poznawczych, przydzielone losowo do KD, wykażą się następującymi cechami:

Hipoteza 1: Lepsze poznanie. Hipoteza 2: Zmniejszona insulina, glukoza i zapalenie ogólnoustrojowe, a także poprawiona wrażliwość na insulinę.

Hipoteza 3: Zwiększona aktywność nerwowa obserwowana w badaniu MRI.