Pojedynczy środek JNJ-56022473 u pacjentów z MDS i AML NIEPOWODZENIE TERAPII OPARTEJ NA ŚRODKACH HIPOMETYLACYJNYCH (SAMBA)

Zespoły mielodysplastyczne (MDS) obejmują heterogenną grupę hematologicznych nowotworów pluripotentnych hematopoetycznych komórek macierzystych charakteryzujących się klonalną hematopoezą i postępującą niewydolnością szpiku kostnego. Klinicznie pacjenci cierpią z powodu zmęczenia i są narażeni na wysokie ryzyko infekcji lub krwawienia. Pacjenci z MDS są również zagrożeni progresją do wtórnej ostrej białaczki szpikowej (AML), zaburzeniem wczesnych hematopoetycznych komórek progenitorowych charakteryzującym się klonalną ekspansją blastów szpikowych we krwi obwodowej, szpiku kostnym i/lub innych tkankach.

Do tej pory przeszczep allogeniczny jest uważany za jedyną opcję wyleczenia zarówno pacjentów z MDS, jak i AML. Ponieważ jednak MDS i AML manifestują się głównie w 7. i 8. dekadzie życia, tylko ograniczona liczba pacjentów tolerujących przeszczep szpiku kostnego kwalifikuje się do tej procedury. W rzeczywistości wśród osób starszych często występują choroby współistniejące, takie jak choroby serca, niewydolność nerek i choroby naczyniowe, co wpływa na zdolność do wytrzymania wyczerpujących procedur transplantacyjnych.

Dlatego w ostatnich latach opracowano nowe strategie terapeutyczne, a jako nowe opcje terapeutyczne pojawiły się środki hipometylujące (HMA), azacytydyna i decytabina. W 2009 roku azacytydyna była pierwszym stosowanym HMA, który uzyskał zgodę na leczenie pacjentów z MDS i AML z 20-30% blastów. W 2012 r. również siostrzany związek decytabina uzyskał zezwolenie na leczenie pacjentów z AML w wieku ≥ 65 lat, aw 2015 r. azacytydyna została rozszerzona na pacjentów z AML w wieku ≥ 65 lat, którzy zostali uznani za niekwalifikujących się do allogenicznego przeszczepu z > 30% blastów.

Jednak pomimo skuteczności i zgłaszanej aktywności, tylko 50% pacjentów odpowiada na leczenie HMA, a większość z nich ma nawroty. Również wyniki pacjentów opornych na HMA są fatalne, a mediana przeżycia wynosi 5 miesięcy po niepowodzeniu, a zatem pacjenci z MDS i AML z niepowodzeniem HMA stanowią istotną niezaspokojoną potrzebę medyczną ze względu na złe rokowanie i bardzo ograniczone możliwości leczenia.

W tym kontekście specyficzne celowanie w białaczkowe komórki macierzyste (LSC) wydaje się obiecującą opcją selektywnej walki z komórkami białaczkowymi. W rzeczywistości CD123 (znany również jako interleukina-3-Rα) ulega ekspresji w różnych nowotworach hematologicznych, między innymi w MDS i AML. Co ciekawe, CD123 jest wyrażany przez większość blastów AML i jest również nadeksprymowany przez CD34+ CD38-LSC w porównaniu z normalnymi krwiotwórczymi komórkami macierzystymi i innymi normalnymi tkankami. Te cechy sprawiają, że CD123 jest atrakcyjnym celem dla terapii przeciwbiałaczkowej. Ostatnie dane sugerują, że leczenie HMA może indukować ekspresję CD123 na guzach AML, otwierając potencjał, że pacjenci z niewydolnością HMA mogą mieć jeszcze wyższy poziom ekspresji CD123.

Rzeczywiście, JNJ-56022473 jest obiecującym związkiem, który został opracowany pod kątem tej strategii. JNJ-56022473 jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, którego celem jest łańcuch alfa receptora interleukiny-3 i jest zoptymalizowane w regionie Fcγ pod kątem zwiększonej aktywacji zależnej od przeciwciał cytotoksyczności komórkowej (ADCC) za pośrednictwem komórek NK.

Niedawno JNJ-56022473 został oceniony w badaniu I fazy z udziałem pacjentów z AML z wysokim ryzykiem wczesnego nawrotu. Istniała wyraźna zależność od dawki na zmniejszenie liczby obwodowych populacji komórek CD123, takich jak pDC i bazofile, z całkowitym i trwałym zmniejszeniem obserwowanym u pacjentów przy dawkach ≥3 mg/kg. ocenić JNJ-56022473 u pacjentów z AML, jak również u pacjentów z MDS, u których leczenie HMA zakończyło się niepowodzeniem lub jest oporne.

Badaniu klinicznemu towarzyszyć będzie translacyjny program badawczy, którego celem jest wyjaśnienie specyficznych odpowiedzi immunologicznych, w których pośredniczy JNJ-56022473, w szczególności poprzez analizy opisowe i funkcjonalne. W tym kontekście szpik kostny i krew obwodowa będą pobierane w trakcie badania oraz przed i po terapii.

Konstytutywna nadekspresja podjednostki α receptora interleukiny-3, tj. IL-3Rα jest cechą charakterystyczną populacji wczesnych komórek progenitorowych AML (tj. białaczkowe komórki macierzyste), jak również blasty białaczkowe i IL-3Rα jest również nadeksprymowany w zespołach mielodysplastycznych. W rzeczywistości CD123 jest unikalny dla receptora IL-3 i jest odpowiedzialny za wysoką specyficzność i niskie powinowactwo wiązania IL-3. Po związaniu ligandu podjednostka α CD123 łączy się z podjednostką βc (CD131), tworząc kompleks receptora o wysokim powinowactwie, inicjując wewnątrzkomórkową kaskadę sygnalizacyjną poprzez fosforylację i aktywację co najmniej 3 różnych szlaków transdukcji sygnału: kinazy JAK/STAT , szlaki kinazy MAP i kinazy PI3. W warunkach fizjologicznych aktywacja receptora IL-3 indukuje sygnały proliferacyjne, antyapoptotyczne i różnicujące.

JNJ-56022473 (CSL362) to przeciwciało drugiej generacji opracowane z mysiego przeciwciała monoklonalnego (mAb) anty-CD123 7G3 w stopniowym procesie humanizacji, dojrzewania powinowactwa i inżynierii Fc. Aby zwiększyć cytotoksyczność przeciwciała pierwszej generacji CSL360, zastosowano zastrzeżoną technologię Xencor (Xmab®) i wprowadzono dwie mutacje aminokwasowe (S239D i I332E) do regionu Fc. Te substytucje aminokwasów doprowadziły do ​​lepszego wiązania CD16 (FcγRIIIa) na komórkach naturalnych zabójców (NK) i znacznie zwiększyły zdolność do indukowania ADCC.

Produkt leczniczy JNJ-56022473, który zostanie użyty w tym badaniu, jest wytwarzany w innej linii komórkowej innym procesem niż CSL362, produkt leczniczy stosowany w badaniu fazy I CSLCT-AML-11-73 opisanym poniżej. Testy porównawcze JNJ-56022473 i CSL362 wykazały, że przeciwciała zachowują się podobnie w ocenach biofizycznych, biochemicznych i przedklinicznych. Stwierdzono, że struktura pierwszorzędowa, niejednorodność ładunku, niejednorodność wielkości, czystość, struktura wyższego rzędu i zanieczyszczenia procesowe są bardzo podobne między CSL362 i JNJ56022473. Badania farmakodynamiczne (PD) na małpach Cynomolgus wykazały podobne poziomy aktywności biologicznej między CSL362 i JNJ-56022473 (tj. wyczerpanie bazofilów i pDC; liczba i aktywność komórek NK). Dodatkowo, profile farmakokinetyczne (PK) JNJ-56022473 po podaniu dożylnym dawek 30 i 100 mg/kg małpom cynomolgus są bardzo podobne do profili CSL362. Po podaniu pierwszej cotygodniowej dawki dożylnej średnie Cmax i AUC0-167h JNJ-56022473 wynoszą odpowiednio 91% i 94% wartości obserwowanych dla CSL362.

Jest to otwarte, jednoramienne, wieloośrodkowe badanie fazy II JNJ-56022473 u osób cierpiących na MDS lub AML. Próba obejmie uczestniczące strony z Niemiec i Francji. Do badania zostaną włączone maksymalnie 43 osoby.

JNJ-56022473 będzie podawany dożylnie wszystkim pacjentom w dawce 9 mg/kg raz na 14 dni przez początkowy okres leczenia wynoszący 3 miesiące (6 infuzji). Osoby reagujące na leczenie otrzymają następnie do 20 dodatkowych infuzji, podczas gdy osoby niereagujące na leczenie otrzymają okres obserwacji trwający do 9 miesięcy bez dalszego leczenia według JNJ-56022473. Zatem indywidualny czas nauki dla przedmiotu wyniesie ok. 1 rok. Wizyta kontrolna zostanie przeprowadzona po 3 miesiącach od ostatniego podania badanego leku u wszystkich pacjentek w celu śledzenia stanu ciąży zgodnie z IB.

W przypadku pacjentów, którzy nadal odnoszą korzyści z leczenia i zostali sklasyfikowani jako reagujący na leczenie po określonym powyżej okresie czasu, leczenie będzie kontynuowane tak długo, jak będzie to wskazane medycznie. Zakończenie całego badania nastąpi 16 miesięcy po LPFV (maksymalnie 26 cykli leczenia plus trzymiesięczna obserwacja). Dane uzyskane po zakończeniu badania (EoS) dla pacjentów, którzy nadal odpowiadają na leczenie, zostaną przedstawione w oddzielnej okładce.