Badanie fazy Ib mające na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji i farmakokinetyki (PK) awelumabu w skojarzeniu z M9241 (NHS-IL12) (JAVELIN IL-12) (COMBO)

Kryteria przyjęcia:

Część A:

• Pacjenci muszą mieć podpisaną pisemną świadomą zgodę.
• Wiek mężczyzn lub kobiet jest większy niż równy (>=)18 lat.
• Pacjenci muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzone guzy lite z przerzutami lub miejscowo zaawansowane, dla których nie istnieje standardowa terapia, standardowa terapia zawiodła, pacjent nie toleruje ustalonej terapii, o której wiadomo, że przynosi korzyści kliniczne w jego stanie, lub standardowa terapia jest nie do przyjęcia dla pacjenta.
• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni inhibitorem punktu kontrolnego, mogą się zapisać (z wyjątkiem przypadków opisanych poniżej dla kohort ekspansji).
• Co najmniej 1 jednowymiarowa zmiana mierzalna radiograficznie w oparciu o kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1 (v1.1), z wyjątkiem pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego opornego na kastrację (CRPC) lub rakiem piersi z przerzutami, którzy mogą zostać włączeni na podstawie obiektywnych dowodów choroby bez mierzalnej zmiany.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1 podczas badania przesiewowego
• Szacunkowa długość życia ponad 12 tygodni

• Odpowiednia funkcja hematologiczna zdefiniowana poniżej:

  • Liczba białych krwinek (WBC) >= 3,0 × 10^9 na litr (/L)
  • Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1,5 × 10^9/l
  • Liczba limfocytów >= 0,5 × 10^9/L
  • Liczba płytek krwi >= 100 × 10^9/l
  • Hemoglobina >= 9 gramów na decylitr (g/dl) (mogła być przetoczona)

• Odpowiednia czynność wątroby, jak zdefiniowano poniżej:

  • Całkowity poziom bilirubiny jest równy (<=) 1,5 × górna granica normy (GGN)
  • Stężenia aminotransferazy asparaginianowej (AST) <= 2,5 × GGN (≤ 3 × GGN dla kohort ekspansji)
  • Poziomy aminotransferazy alaninowej (ALT) <= 2,5 × GGN (≤ 3 × GGN dla kohort ekspansyjnych)
  • Pacjenci z udokumentowaną chorobą Gilberta są dopuszczani, jeśli bilirubina całkowita > 1,5, ale mniej niż 3 × ULN
• Odpowiednia czynność nerek określona przez szacowany klirens kreatyniny >= 50 mililitrów na minutę (ml/min) według wzoru Cockcrofta-Gaulta
• Ujemny wynik testu ciążowego z krwi podczas badań przesiewowych dla kobiet w wieku rozrodczym. Dla celów tego badania kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako wszystkie kobiety po okresie dojrzewania, chyba że są po menopauzie przez co najmniej 1 rok, są chirurgicznie bezpłodne lub nieaktywne seksualnie.
• Wysoce skuteczna antykoncepcja (tzn. metody o wskaźniku niepowodzeń poniżej 1% rocznie) musi być stosowana przed rozpoczęciem leczenia, podczas trwania leczenia próbnego i przez co najmniej 50 dni po zakończeniu leczenia badanego zarówno w przypadku mężczyzn, jak i kobiet, jeśli istnieje ryzyko poczęcia istnieje. Wpływ awelumabu i M9241 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany; w związku z tym kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji.

Część B:

• Dostępność świeżej biopsji guza jest warunkiem zakwalifikowania do kohorty RCC. Materiał biopsyjny lub materiał chirurgiczny należy pobrać w ciągu 28 dni przed pierwszym podaniem IMP. Jeśli pacjent ma 2 oddzielne próby biopsji, w których nie uzyskano użytecznej tkanki, rejestracja może być możliwa po omówieniu z monitorem medycznym. W przypadku innych kohort ekspansji akceptowalna jest dostępność materiałów archiwalnych dotyczących guza (w wieku < 6 miesięcy) lub świeżych biopsji (uzyskanych w ciągu 28 dni), przy czym jedna z nich jest obowiązkowa. W przypadku próbek utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie można dostarczyć blok lub skrawki (> 15). Biopsje guza i materiał archiwalny guza muszą nadawać się do oceny biomarkerów
• Miejscowo zaawansowane lub przerzutowe WZJG, które rozwinęło się podczas lub po co najmniej jednej wcześniejszej chemioterapii opartej na związkach platyny i nieleczone wcześniej lekami anty-PD-1/PD-L1: potwierdzony histologicznie lub cytologicznie, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak nabłonka dróg moczowych (w tym miedniczka nerkowa, moczowody, pęcherz moczowy i cewka moczowa). Pacjenci muszą mieć progresję w trakcie lub po leczeniu co najmniej 1 schematem zawierającym platynę w przypadku nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego lub nawrotu choroby. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię adjuwantową/neoadiuwantową i u których wystąpiła progresja w ciągu 12 miesięcy leczenia schematem zawierającym platynę, zostaną uznani za pacjentów drugiego rzutu. Osoby z mieszaną histologią muszą mieć dominujący wzór komórek przejściowych.
• Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC), pierwszego rzutu z przerzutami: stopień IV (zgodnie z siódmą klasyfikacją International Association for the Study of Lung Cancer) potwierdzony histologicznie NSCLC. Pacjenci nie mogli być leczeni z powodu choroby przerzutowej. Pacjenci mogli otrzymać chemioterapię adjuwantową lub leczenie miejscowo-regionalne, które obejmowało chemioterapię miejscowo zaawansowanej choroby, o ile nawrót choroby wystąpił co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu ostatniego podawania chemioterapii. Dozwolone są tylko receptory naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) i kinaza chłoniaka anaplastycznego (ALK) typu dzikiego (tj. z wyłączeniem mutacji EGFR i translokacji ALK/rearanżacji). Histologie inne niż płaskonabłonkowe i pacjenci z rakiem kolczystokomórkowym, którzy nigdy nie palili / byli lekkimi palaczami (< 15 pakolat) (zgodnie z lokalnymi standardami opieki), wymagają badań, jeśli stan jest nieznany. Pacjenci muszą mieć niską ekspresję PD-L1 w guzie, zdefiniowaną jako wynik proporcji guza < 50% określony za pomocą testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx lub równoważnego testu PD-L1 zatwierdzonego przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA). Dostępność archiwalnych materiałów guza lub świeżych biopsji w ciągu 28 dni jest akceptowalna, przy czym jedna z nich jest obowiązkowa. W przypadku próbek FFPE można dostarczyć blok lub skrawki (> 15). Biopsje guza i materiał archiwalny guza muszą nadawać się do oceny biomarkerów. Ta kohorta nie zostanie otwarta do rejestracji w Belgii, Czechach, Francji, Niemczech, na Węgrzech, we Włoszech, w Holandii, Hiszpanii i Wielkiej Brytanii.
• Rak jelita grubego (RJG): Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie nawracający lub oporny na leczenie RJG z przerzutami (według American Joint Committee on Cancer / International Union Against Cancer Tumor Node Metastasis [TNM] Staging System, wydanie siódme) po niepowodzeniu wcześniejszej terapii zawierającej oksaliplatynę / fluoropirymidynę i / lub irynotekan / fluoropirymidyna i, jeśli kwalifikują się, cetuksymab (Erbitux®) i bewacizumab (Avastin®). Kwalifikują się tylko osoby z niestabilnością mikrosatelitarną (MSI) lub stabilnym mikrosatelitarnie (MSS) przerzutowym CRC. Pacjenci bez wyników testu MSI będą mieli status MSI stwierdzony lokalnie za pomocą testu IHC z certyfikatem Clinical Laboratory Improvement (CLIA) lub testu opartego na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) (preferowany jest test MSI oparty na PCR). Pacjenci muszą wyrazić chęć poddania się procedurze biopsji podczas leczenia. Dostępność archiwalnych materiałów guza lub świeżych biopsji w ciągu 28 dni jest akceptowalna, przy czym jedna z nich jest obowiązkowa. W przypadku próbek FFPE można dostarczyć blok lub skrawki (> 15). Biopsje guza i materiał archiwalny guza muszą nadawać się do oceny biomarkerów. W Belgii, Republice Czeskiej, Francji, Niemczech, na Węgrzech, we Włoszech, w Holandii, Hiszpanii i Wielkiej Brytanii uczestnicy drugiego rzutu powinni wyczerpać lub zostać uznani za niekwalifikujących się lub nietolerujących (w opinii badacza) dostępnych opcje chemioterapii liniowej.
• Rak nerkowokomórkowy (RCC), niewydolność pierwotnego inhibitora immunologicznego punktu kontrolnego: Histologicznie lub cytologicznie udokumentowany przerzutowy RCC ze składnikiem podtypu jasnokomórkowego. Pacjenci musieli wykazywać progresję choroby (PD) w ciągu 6 miesięcy lub najlepszą ogólną odpowiedź stabilnej choroby (SD) przez ≥ 6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia jakimkolwiek przeciwciałem/lekiem ukierunkowanym na białka koregulacyjne komórek T (immunologiczne punkty kontrolne), takie jak PD-1, anty-PD-L1 lub antycytotoksyczny antygen-4 limfocytów T (CTLA-4) w przypadku choroby zaawansowanej lub z przerzutami (w monoterapii lub terapii skojarzonej, w dowolnej linii). Do rejestracji wymagana jest świeża biopsja guza. Jeśli pacjent ma 2 oddzielne próby biopsji, w których nie uzyskano użytecznej tkanki, rejestracja może być możliwa po omówieniu z Monitorem Medycznym. Pacjenci muszą wyrazić chęć poddania się procedurze biopsji podczas leczenia. We Francji, oprócz otrzymania terapii inhibitorem punktu kontrolnego, pacjenci powinni już otrzymać zalecaną lokalnie standardową terapię według uznania badacza.

Kryteria wyłączenia:

• Jednoczesne leczenie niedozwolonym lekiem/interwencja (wymienione poniżej)

  • Leczenie przeciwnowotworowe (np. terapia cytoredukcyjna, radioterapia, terapia immunologiczna, terapia cytokinami, przeciwciałami monoklonalnymi, ukierunkowana terapia drobnocząsteczkowa) lub jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rozpoczęciem leczenia próbnego lub nie wyzdrowiały po zdarzeniu niepożądanym (AE) związanym z takimi terapiami, z następującymi wyjątkami: dozwolona jest radioterapia paliatywna prowadzona przy użyciu normalnej techniki oszczędzającej narząd; Erytropoetyna, darbepoetyna-α i czynnik wzrostu kolonii granulocytów dozwolone; Dozwolone terapie hormonalne działające na oś podwzgórze-przysadka-gonady (tj. agonista/antagonista hormonu uwalniającego hormon luteinizujący). Żadna inna hormonalna terapia przeciwnowotworowa nie jest dozwolona.
  • Poważny zabieg chirurgiczny (według uznania badacza) z jakiegokolwiek powodu, z wyjątkiem biopsji diagnostycznej, w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia próbnego lub niepełny powrót do zdrowia po zabiegu chirurgicznym w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia próbnego.
  • Osobom otrzymującym z jakiegokolwiek powodu leki immunosupresyjne (takie jak steroidy) należy stopniowo zmniejszać dawkę tych leków przed rozpoczęciem leczenia próbnego, z następującymi wyjątkami: Osoby z niewydolnością kory nadnerczy mogą kontynuować przyjmowanie kortykosteroidów w fizjologicznej dawce zastępczej odpowiadającej ≤ 10 mg prednizonu na dobę; Dozwolone jest podawanie steroidów drogą, o której wiadomo, że powoduje minimalne narażenie ogólnoustrojowe (miejscowe, donosowe, do oka lub wziewne); Uprzednie lub bieżące podawanie steroidów ogólnoustrojowych w leczeniu ostrych objawów alergicznych jest dopuszczalne, o ile przewiduje się, że podawanie steroidów zostanie zakończone w ciągu 14 dni lub że dawka po 14 dniach będzie równoważna <= 10 mg codziennie prednizon.
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie jakąkolwiek postacią interlukiny-12 (IL-12)
• W kohortach ekspansji NSCLC, CRC i UC, uprzednia terapia dowolnymi przeciwciałami/lekami ukierunkowanymi na białka koregulacyjne komórek T (immunologiczne punkty kontrolne), takie jak anty-PD-1, anty-PD-L1 lub antycytotoksyczne antygeny limfocytów T 4 (CTLA-4) jest zabronione.
• Nietolerancja na leczenie inhibitorami punktów kontrolnych, zdefiniowana jako wystąpienie zdarzenia niepożądanego wymagającego odstawienia leku.
• Czynne lub przebyte pierwotne lub przerzutowe guzy ośrodkowego układu nerwowego
• Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych
• Przebyta choroba nowotworowa (inna niż wskazana do tego badania) w ciągu ostatnich 5 lat (z wyjątkiem odpowiednio leczonych nieczerniakowych raków skóry, raka in situ skóry, pęcherza moczowego, szyjki macicy, okrężnicy/odbytnicy, piersi lub gruczołu krokowego), chyba że nastąpiła całkowita remisja bez dalszych nawrotów osiągnięto co najmniej 2 lata przed włączeniem do badania i uznano, że pacjent został wyleczony bez konieczności dodatkowej terapii lub przewidywanej konieczności.

• Istotne ostre lub przewlekłe infekcje wymagające leczenia ogólnoustrojowego, w tym m.in.:

  • Historia pozytywnego wyniku testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności
  • Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C (dodatni na obecność antygenu powierzchniowego HBV i przeciwciał przeciw rdzeniowi HBV z odruchem dodatnim na obecność kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) HBV lub dodatni wynik na obecność przeciwciał przeciw rdzeniowi HBV samodzielnie z odruchem na dodatni wynik na obecność DNA HBV lub dodatni wynik na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C [HCV] z odruchem na kwas rybonukleinowy [RNA] dodatni HCV). Pacjenci z historią infekcji muszą mieć dokumentację reakcji łańcuchowej polimerazy potwierdzającą, że infekcja została usunięta.
• Aktywna lub przebyta choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po otrzymaniu środka immunostymulującego. Pacjenci z cukrzycą typu I, bielactwem, łuszczycą, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy niewymagający leczenia immunosupresyjnego kwalifikują się, jeśli są stabilni podczas innego leczenia i nie spełniają kryteriów wykluczenia, w tym niekontrolowanej choroby współistniejącej
• Znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (stopień >= 3 National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Event (NCI-CTCAE) v4.03 lub niekontrolowana astma (tj. 3 lub więcej cech astmy częściowo kontrolowanej)
• Historia reakcji alergicznej na metotreksat (ślady metotreksatu mogą być obecne w M9241 jako część procesu produkcyjnego) lub historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakikolwiek inny składnik badanego leku (leków) i/lub ich substancje pomocnicze. Ponieważ M9241 zawiera sacharozę jako substancję pomocniczą, wykluczono również osoby cierpiące na dziedziczną nietolerancję fruktozy

• Utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią stopnia > 1 wg NCI-CTCAE v4.03 z następującymi wyjątkami:

  • Stopień neuropatii <= 2 jest akceptowalny.
  • Dopuszczalne są wszystkie stopnie łysienia.
  • Dysfunkcja endokrynologiczna w terapii zastępczej jest dopuszczalna.
• Ciąża lub laktacja
• Znane nadużywanie alkoholu lub narkotyków według uznania Badacza

• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi:

  • Nadciśnienie niekontrolowane standardowymi terapiami (nieustabilizowane do 150/90 milimetra słupa rtęci (mm Hg) lub niższego)
  • Niekontrolowana aktywna infekcja
  • Niekontrolowana cukrzyca (np. hemoglobina glikozylowana [HgbA1c] >= 8%)
• Klinicznie istotna (lub czynna) choroba sercowo-naczyniowa: incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu (< 6 miesięcy przed włączeniem), zawał mięśnia sercowego (< 6 miesięcy przed włączeniem), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (klasa klasyfikacji New York Heart Association >= II) ) lub poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia
• Wszystkie inne istotne choroby (np. nieswoiste zapalenie jelit, obecne ciężkie ostre lub przewlekłe zapalenie okrężnicy) lub przewlekłe schorzenia (w tym nieprawidłowości laboratoryjne), które w opinii Badacza mogą upośledzać tolerancję badanego leczenia lub interpretację wyników badania.
• Każdy stan psychiczny, który uniemożliwiłby zrozumienie lub wyrażenie świadomej zgody lub który ograniczyłby zgodność z wymaganiami badania.
• Niezdolność do czynności prawnych lub ograniczona zdolność do czynności prawnych.
• Podanie żywej szczepionki w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem badania.
• Dowolny pacjent z możliwym obszarem trwającej martwicy (niezwiązanej z chorobą), takim jak aktywny wrzód, niegojąca się rana lub współistniejące złamanie kości, które może być narażone na ryzyko opóźnionego gojenia z powodu terapii zgodnej z protokołem.
• Nasycenie tlenem < 90% w spoczynku, znane zwłóknienie płuc lub aktywna śródmiąższowa choroba płuc.
• Wrodzony lub czynny niedobór odporności w wywiadzie, z wyjątkiem nabytej hipogammaglobulinemii związanej z leczeniem, wymagającej okresowych dożylnych wlewów immunoglobulin.