Badanie oceniające bezpieczeństwo, tolerancję, farmakokinetykę (PK) i farmakodynamikę (PD) GSK3389404 u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (CHB)

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnik jest w stanie zrozumieć i jest w stanie wyrazić pisemną świadomą zgodę, jest chętny do przestrzegania wymagań protokołu, instrukcji i ograniczeń określonych w protokole oraz prawdopodobnie zakończy badanie zgodnie z planem.
• Między 18 a 70 rokiem życia włącznie, w chwili podpisania formularza świadomej zgody.
• Wskaźnik masy ciała (BMI) od 18 do 30 kilogramów (kg)/metr (m^2) włącznie.
• Mężczyzna lub kobieta, jeśli spełniają następujące warunki: Wszystkie kobiety muszą spełniać następujące kryteria: Nie są w ciąży (potwierdzone ujemnym wynikiem testu na obecność ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [hCG] w surowicy); ORAZ niebędące w okresie laktacji podczas badania przesiewowego i przed dawkowaniem; ORAZ W przypadku części 2 kobiety o potencjale reprodukcyjnym (FRP) muszą wyrazić zgodę (lub potwierdzić, że mają i obecnie stosują) jedną z opcji wymienionych na zmodyfikowanej liście wysoce skutecznych metod unikania ciąży w FRP od co najmniej 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku do wizyty kontrolnej w dniu 169 w połączeniu z używaniem męskiej prezerwatywy przez partnera. Badacz jest odpowiedzialny za upewnienie się, że osoby badane rozumieją, jak prawidłowo stosować te metody antykoncepcji. W przypadku samic nieposiadających potencjału rozrodczego musi mieć zastosowanie co najmniej jeden z następujących warunków: samice przed menopauzą bez potencjału rozrodczego określonego przez udokumentowane wycięcie jajowodu, histerektomię lub udokumentowane obustronne wycięcie jajników; Okres pomenopauzalny zdefiniowany jako 12-miesięczny spontaniczny brak miesiączki; Próbka krwi do jednoczesnego oznaczenia poziomu hormonu folikulotropowego (FSH) i estradiolu może zostać pobrana według uznania badacza lub ośrodka w celu potwierdzenia potencjału niezwiązanego z reprodukcją; Uczestnicy płci męskiej mający partnerkę w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na spełnienie jednego z wymogów dotyczących antykoncepcji od czasu przyjęcia pierwszej dawki badanego leku do wizyty kontrolnej w 169. dniu; Wazektomia; Prezerwatywa dla mężczyzn oraz stosowanie przez partnera jednej z poniższych metod antykoncepcji, która spełnia kryteria skuteczności Standardowej Procedury Operacyjnej (SPO), w tym wskaźnik niepowodzeń <1 procent rocznie, zgodnie z informacją na etykiecie produktu: podskórny implant antykoncepcyjny, wkładka wewnątrzmaciczna lub system wewnątrzmaciczny , złożone doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen i progestagen, progestagen do wstrzykiwania, antykoncepcyjny krążek dopochwowy lub przezskórne plastry antykoncepcyjne. Te dozwolone metody antykoncepcji są skuteczne tylko wtedy, gdy są stosowane konsekwentnie, prawidłowo i zgodnie z etykietą produktu. Badacz jest odpowiedzialny za upewnienie się, że osoby badane rozumieją, jak prawidłowo stosować te metody antykoncepcji. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia od czasu podania pierwszej dawki badanego leku do wizyty kontrolnej w 169. dniu.
• Udokumentowane przewlekłe zakażenie HBV >=6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
• Pacjenci z historią leczenia HBV w następujący sposób: Część 1: Wcześniej nieleczeni lub leczeni interferonem (pegylowanym lub niepegylowanym), które musiało zakończyć się co najmniej 6 miesięcy przed wizytą wyjściową (Dzień 1. przed podaniem dawki) i/lub terapia analogiem nukleozydu, która musiała zakończyć się co najmniej 6 miesięcy przed wizytą wyjściową lub obecnie otrzymują stabilną terapię analogiem nukleozydu, zdefiniowana jako brak zmian w schemacie nukleozydu od co najmniej 6 miesięcy przed wizytą badań przesiewowych i bez planowanych zmian w stabilnym schemacie w czasie trwania badania. Część 2: Pacjenci z PWZW otrzymujący stabilne leczenie analogami nukleozydów, zdefiniowani jako brak zmian w schemacie nukleozydów od co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym i bez planowanych zmian w stabilnym schemacie w czasie trwania badania badanie. Osoby leczone wcześniej interferonem (pegylowanym lub niepegylowanym) muszą zakończyć leczenie co najmniej 6 miesięcy przed wizytą wyjściową (Dzień 1 przed podaniem dawki).
• Stężenie DNA HBV w osoczu lub surowicy: osoby wcześniej nieleczone lub osoby nieotrzymujące obecnie leczenia, nie ma minimalnego wymogu dotyczącego DNA HBV; Osoby otrzymujące stabilne leczenie analogami nukleozydów muszą mieć odpowiednią supresję, zdefiniowaną jako DNA HBV w osoczu lub surowicy < dolna granica oznaczalności (LLOQ)
• Stężenie HBsAg w osoczu lub surowicy >50 IU/ml.
• Stężenie aminotransferazy alaninowej (ALT): AlAT < 5 x górna granica normy (GGN) u pacjentów wcześniej nieleczonych i pacjentów, którzy obecnie nie są leczeni. ALT <=2 razy GGN u pacjentów otrzymujących stabilną terapię analogami nukleozydów.

Kryteria wyłączenia:

• Wywiad medyczny: Historia lub czynna diagnoza umiarkowanych lub ciężkich chorób wątroby innych niż PWW, takich jak autoimmunologiczne zapalenie wątroby, niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, hemochromatoza lub niewydolność wątroby. Historia lub inne objawy kliniczne istotnej lub niestabilnej choroby serca (np. zespół wydłużonego odstępu QT [torsade de pointes], dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, dysfunkcja rozkurczowa, znaczące zaburzenia rytmu serca, choroba niedokrwienna serca i/lub istotne klinicznie nieprawidłowości w zapisie EKG). Niekontrolowane lub trudne do kontrolowania nadciśnienie w wywiadzie. Historia lub czynna diagnoza pierwotnej lub wtórnej choroby nerek (np. choroba nerek wtórna do cukrzycy, nadciśnienia tętniczego, choroby naczyniowej itp.). Zaburzenia pozawątrobowe w wywiadzie, prawdopodobnie związane z kompleksami immunologicznymi HBV (np. kłębuszkowe zapalenie nerek i guzkowe zapalenie tętnic). Historia skazy krwotocznej lub koagulopatii. Historia lub podejrzenie obecności zapalenia naczyń. Historia zespołu Gilberta. Historia nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem określonych nowotworów, które są wyleczone przez resekcję chirurgiczną (np.
• Historia/wrażliwość na GSK3389404 lub jego składniki lub historia alergii na lek lub inną alergię, która w opinii badacza lub monitora medycznego jest przeciwwskazaniem do ich udziału.
• Potwierdzony lub podejrzewany rak wątrobowokomórkowy (HCC) potwierdzony przez: Stężenie alfa-fetoproteiny >=200 nanogramów (ng)/ml. Jeśli przesiewowe stężenie alfa-fetoproteiny wynosi >=50 ng/ml i <200 ng/ml, brak masy wątroby należy udokumentować za pomocą obrazowania w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
• Marskość wątroby lub objawy marskości wątroby określone na podstawie któregokolwiek z poniższych kryteriów: Dodatnia biopsja wątroby (tj. Metavir Score F4) w ciągu 12 miesięcy od badania przesiewowego. Fibroscan >12 kilopaskali (kPa) w ciągu 12 miesięcy od badania przesiewowego. Wskaźnik płytkowy AST (APRI) >2 i wynik FibroSure >0,7 w ciągu 12 miesięcy od badania przesiewowego i oceny badacza. W przypadku pacjentów bez testu na marskość wątroby w powyższych ramach czasowych należy wykonać APRI i FibroSure w okresie przesiewowym, aby wykluczyć marskość wątroby.
• Koinfekcja wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).
• Koinfekcja ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Koinfekcja wirusem zapalenia wątroby typu D (HDV).
• Wyniki badań laboratoryjnych: Stężenie bilirubiny całkowitej >1,25 X GGN. Stężenie albuminy w surowicy <3,5 grama (g)/dl. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) >1,25. Liczba płytek krwi <140 X 10^9/l. Stężenie kreatyniny w surowicy większe niż GGN. Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) <90 ml/min, obliczony według wzoru CKD-EPI (ang. Chronic Kidney Disease Epidemiologic Collaboration). Pacjentów z GFR <90 ml/min, ale >= 60 ml/min można rozważyć po konsultacji z monitorem medycznym firmy GlaxoSmithKline. Stosunek albumin do kreatyniny w moczu (ACR)>=0,03 mg/mg (lub >=30 mg/g). W przypadku ACR powyżej tego progu, kwalifikowalność może zostać potwierdzona drugim pomiarem w przypadkach, gdy u pacjentów występuje niski poziom albumin w moczu i niski poziom kreatyniny w moczu, co skutkuje obliczeniem ACR w moczu >=0,03 mg/mg (lub >=30 mg/ g), badacz powinien potwierdzić, że pacjent nie chorował na cukrzycę, nadciśnienie lub inne czynniki ryzyka, które mogą wpływać na czynność nerek i omówić to z monitorem medycznym PPD lub GSK lub osobą wyznaczoną.
• Pozytywny wynik testu na obecność krwi w moczu. W przypadku pozytywnego wyniku testu, test można powtórzyć jeden raz, a jeśli powtórka jest ujemna lub jeśli badanie mikroskopowe moczu wykaże <5 RBC na pole o dużej mocy (HPF), pacjent zostaje uznany za kwalifikującego się.
• Wzór korekcji QT Fridericia (QTcF) >=450 milisekund (ms) (pojedynczy EKG podczas badania przesiewowego wykazuje QTcF >=450 ms, należy zastosować średnią z trzech pomiarów, aby potwierdzić, że pacjent spełnia kryterium wykluczenia).
• Obecnie przyjmuje lub przyjmował w ciągu 3 miesięcy od badań przesiewowych jakiekolwiek leki immunosupresyjne (np.
• Bieżące spożywanie alkoholu w ocenie badacza jako potencjalnie zakłócające przestrzeganie zasad przez uczestnika.
• Pozytywny test leczenia przed badaniem i niechęć do powstrzymania się od używania nielegalnych narkotyków (lub substancji potencjalnie uzależniających) i przestrzegania innych ograniczeń określonych w protokole podczas udziału w badaniu [Ekran odnosi się do nielegalnych narkotyków i substancji potencjalnie uzależniających. Leki stosowane przez podmiot zgodnie z zaleceniami, bez recepty lub na receptę, są dopuszczalne i nie spełniają kryteriów wykluczenia]. .
• Jeżeli udział w badaniu skutkowałby oddaniem krwi lub produktów krwiopochodnych w ilości przekraczającej 500 ml w ciągu 56 dni.
• Uczestnik brał udział w badaniu klinicznym i otrzymał badany produkt w następującym okresie przed pierwszym dniem dawkowania w bieżącym badaniu: 5 okresów półtrwania (jeśli są znane) lub dwukrotność czasu trwania (jeśli jest znany) efektu biologicznego badanego leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) lub 90 dni (jeśli okres półtrwania lub czas trwania nie są znane).
• Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek oligonukleotydem innym niż GSK lub małym interferującym kwasem rybonukleinowym (RNA) (siRNA) w ciągu 12 miesięcy przed pierwszym dniem podania lub wcześniejsze leczenie oligonukleotydem GSK w ciągu 3 miesięcy przed pierwszym dniem podania.
• Kobiety w ciąży lub karmiące podczas badania przesiewowego i przed dawkowaniem.
• Dla części 1, samice o potencjale rozrodczym.