Czas rozpoczęcia terapii nerkozastępczej u pacjentów w stanie krytycznym (TORRT)

Tło

• Optymalny czas rozpoczęcia terapii nerkozastępczej (RRT) u krytycznie chorych pacjentów z ostrym uszkodzeniem nerek (AKI) jest nieznany
• Brak konsensusu kieruje praktyką kliniczną w tej kwestii
• Sprzeczne wyniki z randomizowanych badań kontrolowanych
• Brak spójności w odniesieniu do wyniku; powinniśmy patrzeć na zachorowalność czy śmiertelność?
• Duża zmienność w czasie rozpoczęcia RRT w tej populacji
• Jest to istotna luka w wiedzy na temat wsparcia krytycznie chorych pacjentów z AKI

Większość wcześniejszych badań wskazywała na korzyści wczesnej RRT:

1. Do badania SOAP (Payen 2008) włączono > 3100 pacjentów, a 278 pacjentów wymagało RRT – u tych pacjentów „wczesną RRT” zdefiniowano jako rozpoczęcie RRT w ciągu dwóch dni od przyjęcia na OIOM, a „późną RRT” zdefiniowano jako rozpoczęcie RRT w późniejszym terminie. Wczesna grupa RRT była znacznie bardziej chora, w tym wyższe wyniki SAPS II / SOFA, większa potrzeba wentylacji mechanicznej i mniejsze wydalanie moczu w porównaniu z grupą późnej RRT. Pomimo tego (i bez uwzględnienia tych różnic klinicznych na początku badania), zarówno śmiertelność na OIOM-ie, jak i śmiertelność w szpitalu, a także długość pobytu na OIOM-ie były istotnie niższe we wczesnej grupie RRT.

2. Wtórna analiza FINNAKI (Vaara 2014) objęła 239 krytycznie chorych pacjentów z ostrym uszkodzeniem nerek leczonych terapią nerkozastępczą. Ekspozycję dostosowano w czasie do dowodów na rozwój ≥ 1 „konwencjonalnych” wskazań i zdefiniowano trzy grupy. A) „Wywłaszczający” - brak konwencjonalnego wskazania. B) „Klasyczny – pilny” – rozpoczęto leczenie nerkozastępcze < 12 godz. wskazania. C) „Klasyczna – opóźniona” – leczenie nerkozastępcze rozpoczęte ≥ 12 h po wskazaniu. Analizę stratyfikowano przez analizę dopasowaną do grupy + skłonność do leczonych terapią „zapobiegającą” i nienerkozastępczą. Wyniki 90-dniowej śmiertelności były dość uderzające.

   Prewencyjna terapia nerkozastępcza vs. klasyczna terapia nerkozastępcza 30% vs. 49%; LUB 2,05; 95%, CI 1,0-4,1 Klasyczna pilna vs. klasyczna opóźniona 39% vs. 68%; LUB 3,85; 95% CI, 1,5-10,2 Terapia zapobiegawcza vs. brak terapii nerkozastępczej (67% dopasowań) 27% vs. 49% (różnica 22,4%; 95% CI, 7,5-35,9)

3. Karvellas (2011) przeprowadził metaanalizę porównującą wczesne i późne rozpoczęcie terapii nerkozastępczej. 15 unikalnych badań (2 randomizowane, 4 kohortowe prospektywne, 9 kohortowe retrospektywne) spośród 1494 cytowań. Ogólna jakość metodologiczna była niska. Wczesna, w porównaniu z późną terapią, wiązała się ze znaczną poprawą 28-dniowej śmiertelności (iloraz szans (OR) 0,45; 95% przedział ufności (CI), 0,28 do 0,72).
4. Leite (2013) przeprowadził badanie 150 pacjentów z AKIN w stadium 3. Śmiertelność była niższa w grupie wczesnej terapii nerkozastępczej (51,5 vs. 77,9%, P = 0,001). Po osiągnięciu równowagi między grupami za pomocą wskaźnika skłonności, nastąpił istotny 30,5 (95% przedział ufności [CI] 14,4 do 45,2%, p = 0,002) względny spadek śmiertelności w grupie wczesnej terapii nerkozastępczej. Ponadto pacjenci z grupy wczesnej terapii nerkozastępczej mieli krótszy czas wentylacji mechanicznej, czas leczenia nerkozastępczego oraz tendencję do krótszego pobytu na oddziale intensywnej terapii (OIOM).
5. Shiao (2012) przyjrzał się 648 przypadkom pooperacyjnej terapii nerkozastępczej. Definicje były następujące: grupa wczesna (EG, ≦1 dzień), pośrednia (IG, 2-3 dni) i późna (LG, ≧4 dni). Jako punkt końcowy zdefiniowano śmiertelność wewnątrzszpitalną ocenzurowaną po 180 dniach. Stwierdzono krzywą w kształcie litery U, wskazującą, że pośrednie rozpoczęcie leczenia nerkozastępczego było korzystne w tej kohorcie.
6. Dwa RCT; badania AKIKI i ELAIN (2016) przeprowadzone przez NEJM i JAMA podają sprzeczne wyniki. AKIKI nie wykazało korzyści z wczesnego rozpoczęcia terapii nerkozastępczej, ale ELAIN tak. Sprawę komplikował fakt, że nieznane było dawkowanie AKIKI, a IHD stosowano u około 50% tych pacjentów.

Trwają badania z randomizacją, ale STARRT-AKI (patrz #2) opublikowało dane dotyczące wykonalności.

1. IDEAL-ICU (NCT01682590) (początek marca 2012 r.): - RCT „wczesnej” (w ciągu 12 godzin RIFLE-F) vs. „odroczonej” (48-60 godzin) na temat 90-dniowej śmiertelności w septycznym AKI (planowana rekrutacja ~ 824) - PI: JP Quenot (Dijon) - zakończenie marzec 2015 r.
2. STARRT-AKI (NCT01557361) (maj 2012-październik 2013). „Przyspieszony” (n=48) vs „Standardowy” (n=52). Śmiertelność 90-dniowa była podobna, 38 i 37%. Pacjenci, którzy przeżyli i wymagali leczenia nerkozastępczego w 90. dniu, znajdowali się tylko w ramieniu standardowym, gdzie 3,8% było zależnych od dializy. Mediana czasu pobytu na OIT i liczba sesji terapii nerkozastępczej były nieznacznie niższe w grupie przyspieszonej.

Oczywiste jest, że korzystna byłaby większa wiedza na temat wyników dotyczących śmiertelności, zachorowalności (schyłkowa niewydolność nerek), a także zużycia na OIOM i opieki szpitalnej. Badacze dysponują bardzo szczegółowymi danymi z trzech szpitali w oparciu o kohortę ponad 50 000 pacjentów OIOM ze Sztokholmu. Badacze uważają, że sama liczba pacjentów w połączeniu z subiektywnym charakterem* rozpoczęcia terapii nerkozastępczej pozwala na uzyskanie przydatnych informacji, potencjalnie poszerzając wiedzę, którą, miejmy nadzieję, przyniosą RCT.

*Rozpoczęcie terapii nerkozastępczej (=CRRT) opiera się na szerokim spektrum informacji klinicznych i uprzedzeniach świadczeniodawcy. Klinicyści zawsze rozpoczynają terapię nerkozastępczą w przypadku wystąpienia powikłań zagrażających życiu (takich jak hiperkaliemia lub obrzęk płuc). Istnieją jednak duże różnice w minimalnym nasileniu wskazań skłaniających do rozpoczęcia terapii nerkozastępczej. Czynniki wpływające na decyzje obejmują: wiek, choroby współistniejące, reakcję na prowokację moczopędną; ciężkość choroby (przewidywana śmiertelność); przepisywanie usługi i pory dnia.

Fakt, że terapia nerkozastępcza jest tak „nieuregulowana”, jest korzystny dla badania kohortowego, ponieważ prawdopodobnie stworzy szeroką gamę pacjentów we wczesnych i późnych grupach. Tworzy „naturalny eksperyment”. Czy to jest dobre dla pacjentów, to inna sprawa.

Hipoteza: wczesna terapia nerkozastępcza jest korzystna w porównaniu z późną terapią nerkozastępczą.

Metody: jest to obserwacyjne badanie kohortowe pacjentów w stanie krytycznym leczonych w trzech szpitalach (Karolinska Solna, Karolinska Huddinge i Södersjukhuset) oraz na pięciu różnych oddziałach intensywnej terapii w Sztokholmie w Szwecji w latach 2007-2017 z wykorzystaniem bazy danych Clinisoft.

Rejestr: Baza danych Clinisoft (Centricity Clinisoft, General Electric) jest oparta na systemie zarządzania bazą danych pacjentów (PDMS), wdrożonym w 2005 r. i początkowo zarejestrowanym wyłącznie danymi z Karolinska University Hospital Solna (Centralny OIOM Medyczno-Chirurgiczny i Neurochirurgiczny/Neurologiczny OIOM, NIVA) i Karolinska Szpital Uniwersytecki Huddinge (OIOM medycyny, IVA). W latach 2006-2008 inne oddziały intensywnej terapii (OIOM kardiochirurgiczny, Karolinska Solna i Södersjukhusets, dwa OIOM, jeden medyczny i jeden chirurgiczny) zaczęły używać Clinisoft. Zasadniczo śledczy będą mieli pełny zakres danych z lat 2007/2008-2017. OIOM neurochirurgii/neurologii nie będzie brał udziału w tym badaniu; ich pacjenci wymagający CRRT są leczeni na innych OIT.

Badacze zbiorą dane demograficzne, wiek, płeć i choroby współistniejące. Ponadto badacze będą zbierać dane specyficzne dla OIOM; ciężkość choroby, wentylacja mechaniczna, potrzeba terapii wazoaktywnej, przyczyna przyjęcia na OIT, dane dotyczące rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego. Zostaną przedstawione dane dotyczące śmiertelności i śmiertelności po OIOM w różnych punktach czasowych (30, 60, 90, 180, 365 oraz, w stosownych przypadkach, śmiertelność po 2 i 3 latach). Wreszcie, badacze zbadają zachorowalność po OIT, w tym rozpoznanie nowego początku CKD i ESRD u osób, które przeżyły 90 dni.

Wczesną terapię nerkozastępczą można zdefiniować na wiele sposobów, w oparciu o:

1. Poziom azotu mocznikowego we krwi
2. Stopień etapu RIFLE/AKIN/KDIGO
3. Godziny od przyjęcia na OIOM
4. Stopień przeciążenia płynem
5. Poziom pH na początku

Rejestr Clinisoft, jak wspomniano, oparty na pakiecie programów Centricity Critical Care jest prowadzony przez General Electric. Ten rejestr zawiera dane oparte na monitorach i urządzeniach do intensywnej terapii, począwszy od pomp medycznych, respiratorów, a skończywszy na danych z monitorowania inwazyjnego. Rejestr zawiera również zmienne laboratoryjne automatycznie importowane z systemu elektronicznej dokumentacji medycznej (EMR) Take Care. Ponadto do systemu na bieżąco ręcznie wprowadzane są stopnie ciężkości choroby, linie centralne, masa ciała, ilość wydalanego moczu oraz przyjmowane leki. Dane są regularnie audytowane w ramach standardowej procedury operacyjnej szpitala. Istnieją kontrole sumy danych, które zapewniają przestrzeganie wstępnie zdefiniowanych reguł i zakresów. Badacze przeprowadzają weryfikację danych źródłowych, ponieważ niektóre dane laboratoryjne z systemu elektronicznej dokumentacji medycznej (EMR) Take Care są eksportowane do rejestru Clinisoft. Istnieje kodowanie informacji i słownik danych.

Dopasowanie: Standardowe procedury operacyjne dotyczące rekrutacji pacjentów, gromadzenia danych, zarządzania danymi i analizy danych są następujące. Dla każdego przypadku wczesnej CRRT badacze utworzą sekwencyjnie dopasowanego pod względem skłonności pacjenta kontrolnego, który a) albo nigdy nie otrzyma CRRT, albo b) otrzyma późną CRRT w oparciu o bezwzględne wskazania.

Bezwzględne wskazania:

1. hiperkaliemia (stężenie potasu w surowicy ≥6 mEq/l),
2. ciężka kwasica (pH≤7,15),
3. mocznik w osoczu >36 mmol/L (odpowiada BUN=100,8 mg/dl),
4. skąpomocz lub bezmocz (wydalanie moczu
5. przeciążenie płynami z obrzękiem płuc, określone przez obecność wszystkich następujących czynników: (a) >10% nagromadzenie płynów (skumulowany bilans płynów/masa wyjściowa >10%), (b) skąpomocz (wydalanie moczu

Ocena liczebności próby: po pierwsze, z ogólnej liczby pacjentów – około 50 000 pacjentów zebranych w latach 2007-2017 – badacze przewidują co najmniej 5% leczonych CRRT, czyli 2500 pacjentów.

wartość dla p1: 0,35 wartość dla p2: 0,45 wartość dla α: 0,05 wartość mocy (domyślnie .80): 0,80 liczebność próby (dla każdej próby osobno) wynosi: 376

Ta analiza mocy opiera się na zwykłej alfa i mocy (0,5 i 0,8) i oczekuje 10% (35% śmiertelności i 45% w przypadku wczesnej i późnej terapii nerkozastępczej) różnicy w śmiertelności po sześciu miesiącach - znacznie mniejsza różnica niż w Vaara , badania Karvellasa i Leite.

Daje nam to wielkość próby 375 pacjentów w dwóch grupach, łącznie 750 pacjentów.

Badacze prawdopodobnie znacznie przekroczą liczbę potrzebną do znalezienia różnicy w śmiertelności, jeśli taka różnica śmiertelności istnieje. Nie jest jasne, czy badacze przekroczą liczby potrzebne do znalezienia różnicy w zachorowalności na ESRD, ponieważ w tej dziedzinie brakuje odpowiednich danych, aby umożliwić analizę mocy.

Zaplanuj brakujące dane: nasz projekt próbny ma na celu ograniczenie prawdopodobieństwa wystąpienia brakujących danych. Jeśli brakuje zmiennych, są one niedostępne, nie zostały zgłoszone lub nie można ich zinterpretować, badacze zastosują imputację na podstawie ostatniej obserwacji. Jest to, co prawda, oparte na nienaukowych założeniach, dlatego też zostaną przeprowadzone analizy wrażliwości w celu oceny wiarygodności ustaleń w przypadku problemu z brakującymi danymi.

Plan analizy statystycznej: Badacze przedstawią dane ciągłe jako mediany z przedziałami międzykwartylowymi i dane kategoryczne jako liczebności i procenty. Badacze użyją testu U Manna-Whitneya do porównania danych ciągłych i dokładnego testu Fishera do porównania danych kategorycznych. Wszystkie statystyki są dwustronne, a wartość P mniejsza niż 0,05 będzie uważana za istotną.

Rozpoczęcie CRRT zostanie podzielone na wczesne i późne rozpoczęcie według kilku różnych kryteriów, tj. czasu od przyjęcia na OIOM, danych biochemicznych w momencie rozpoczęcia oraz procentowego przyrostu masy ciała. Następnie badacze przeprowadzą oddzielną analizę jednowymiarową i wieloczynnikową dla każdej definicji, stosując modele regresji Coxa i Poissona dla pierwszorzędowych i drugorzędowych wyników i dostosują się pod kątem istotnych klinicznie czynników zakłócających i niezależnych czynników z zaobserwowanymi różnicami między pacjentami z wczesnym i późnym rozpoczęciem terapii nerkozastępczej.

Wielomianowa regresja logistyczna konkurujących ryzyk zostanie przeprowadzona w celu zidentyfikowania predyktorów pierwotnego i wtórnego wyniku po 6 miesiącach. Ten model ryzyka będzie obejmował czteropoziomowe wyniki politomii zdefiniowane jako śmierć, ESRD, ESRD i śmierć lub brak wyniku negatywnego. Obszar pod krzywą charakterystyki działania odbiornika (AUC) zostanie wykorzystany do oceny dyskryminacji każdego z naszych modeli taktowania CRRT.

Analiza zostanie przeprowadzona przy użyciu Stata wersja 12 (StataCorp LP, College Station, Tx, USA).