Model AFP i przeszczep wątroby.

Wprowadzenie Nawrót raka wątrobowokomórkowego (HCC) po przeszczepieniu wątroby (LT) jest zdarzeniem katastroficznym, z ograniczonymi możliwościami terapeutycznymi i niską przeżywalnością [1]. Przed latami 90. XX wieku przeszczepy z powodu HCC były ograniczoną opcją z dużą liczbą nawrotów i niską przeżywalnością biorców, głównie z powodu braku dokładnej selekcji kandydatów do przeszczepu i późnej diagnozy.

Kryteria mediolańskie pozostały złotym standardem wyboru, przy czym nawrót po przeszczepie w ciągu 5 lat wynosi mniej niż 15%, a przeżycie 5-letnie przekracza 70% [2]. Kryteria te nie uwzględniają istotnej zmiennej histologicznej i markera ryzyka nawrotu, inwazji mikronaczyniowej (mvi). Obecność mvi w eksplantowanej wątrobie została zidentyfikowana jako niezależna zmienna związana z nawrotem, która kategoryzuje pacjentów z niskim i wysokim ryzykiem nawrotu HCC [3]. Dlatego inne kryteria selekcji, poza kryteriami mediolańskimi, próbowały znaleźć przedprzeszczepowe zastępcze markery mvi lub inne powiązane czynniki ryzyka nawrotu [4-6].

Alfa-fetoproteina surowicy (AFP) jest markerem będącym przedmiotem ponownego zainteresowania jako kryterium selekcji, który został zidentyfikowany jako niezależna zmienna ryzyka związana z nawrotem i jako zastępczy marker mvi [4,5,7,8]. Ocena mvi przed LT przez biopsję guza ma wiele zastrzeżeń; z jednej strony ryzyko zasiewania guza, krwawienia i innych powikłań, az drugiej jego brak nie wyklucza jego obecności w analizie eksplantowanej wątroby.

W konsekwencji, chociaż wiadomo, że obecność mvi definiuje większe ryzyko, jego brak generuje niepewność co do ryzyka nawrotu w tej populacji. Kryteria do 7 wykazały, że występowaniu mvi niezależnie od wielkości i liczby guzów towarzyszyło znacznie krótsze przeżycie pacjentów i większa liczba nawrotów [3]. Jednak kalkulator Metroticket wykluczył ważne zmienne przed przeszczepem, takie jak AFP w surowicy i leczenie lub progresja nowotworu na liście oczekujących [9]. Niedawny model prognostyczny, wynik RETREAT, wykazał, że biorąc pod uwagę zmienne przed i po przeszczepie, AFP przy różnych punktach odcięcia, obecność mvi oraz suma największej średnicy guza i liczby guzów były związane z nawrotem HCC [7]. Podczas gdy wcześniej w kohortach włoskich i francuskich opublikowano, że częstość występowania mvi wynosi 24% [4,11], w innej kohorcie walidacyjnej modelu AFP w Ameryce Łacińskiej częstość występowania mvi wynosiła 22,2% [10].

Dlatego naszym celem jest ocena modelu AFP w odniesieniu do kryteriów z Mediolanu i San Francisco (UCSF) w przewidywaniu nawrotu HCC i przeżycia pacjentów, szczególnie u pacjentów bez mvi w usuniętej wątrobie oraz ocena, czy model AFP może zapewnić i zidentyfikować dobrych kandydatów do LT, które są poza Mediolanem i UCSF w tej podgrupie pacjentów.

Pacjenci i metody Projekt badania, ośrodek i uczestniczące ośrodki Badanie to obejmie trzy wieloośrodkowe kohorty kolejnych dorosłych pacjentów (>17 lat), którzy przeszli pierwszą LT w okresie od 1 stycznia 2005 r. do 31 grudnia 2016 r. [4,10,11] . Ośrodki uczestniczące wyznaczą koordynatora badania odpowiedzialnego za gromadzenie danych. W przypadku sprzecznych lub brakujących danych zażądano centralnej weryfikacji i ponownego przedłożenia. Wszystkie żądane zmienne zostaną uwzględnione w pisemnym CRF.

Kryteria kwalifikacji i zmienne badania Kryteria włączenia wymagały, aby pacjenci byli dorosłymi biorcami z marskością wątroby lub bez marskości wątroby z potwierdzonym HCC w usuniętej wątrobie. Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli: 1) w usuniętej wątrobie potwierdzą się inne guzy niż HCC lub 2) brakuje istotnych informacji; 3) podczas oceny przed przeszczepieniem lub w eksplantowanej wątrobie zaobserwowano naciek nowotworu pozawątrobowego lub makronaczyniowego 4) incydentalny HCC, 5) przebyty przeszczep wątroby i 6) pacjenci z naciekiem mikronaczyniowym w eksplantowanej wątrobie (to ostatnie kryterium będzie oceniane dla ostatecznych kryteriów włączenia).

Charakterystyka biorcy, charakterystyka nowotworu przed przeszczepem i poziomy α-fetoproteiny (AFP) w surowicy będą rejestrowane podczas sporządzania wykazu i podczas ostatniej oceny przed LT. Pacjenci z rozpoznaniem HCC przed przeszczepieniem na podstawie kryteriów obrazowych zostaną sklasyfikowani zgodnie z modelem Milan (MC) i University of California San Francisco (UCSF) [12] oraz modelem AFP [4], w zależności od wielkości i liczby wykrytych zmian na obrazach tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) przed LT oraz na poziomach AFP w surowicy przed LT w ng/ml, włączając następujące wartości odcięcia ≤100 ng/ml, 101-1000 ng/ml i >1000 ng/ml [4].

Rejestrowane będzie leczenie guza przed przeszczepem (data i rodzaj wykonanych zabiegów), w tym chemoembolizacja przeztętnicza (TACE), ablacja prądem o częstotliwości radiowej (RFA), przezskórna iniekcja etanolu (PEI) i resekcja wątroby (LR).

Wyniki eksplantacji wątroby będą obejmować makroskopową i mikroskopową ocenę każdego guzka, liczbę i średnicę (cm) każdego z nich, obecność mvi i stopień zróżnicowania guza zgodnie z systemem klasyfikacji Edmonsona-Steinera. Guzki o największej średnicy będą identyfikowane jako główny guzek. Zmierzone zostaną również guzki martwicze, w tym średnica guza martwiczego i żywotnego. Wreszcie kryteria mediolańskie i maksymalnie siedem kryteriów zostaną również zastosowane do próbki pobranej wątroby.

Punkty końcowe badania Głównymi analizowanymi punktami końcowymi będą 5-letnie przeżycie pacjenta i nawrót HCC. Nawrót zostanie określony na podstawie kryteriów obrazowych plus AFP w surowicy lub na podstawie biopsji. Czas do nawrotu (TTR) zostanie obliczony jako solidna miara wyniku klinicznego i obliczony jako czas w miesiącach, jaki upłynął między przeszczepem a rozpoznaniem nawrotu.

Cele drugorzędne obejmują rozwój progresji nowotworu na liście oczekujących zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.

Analiza statystyczna Dane kategoryczne porównano stosując dokładny test Fishera lub test chi-kwadrat (Χ2) (dwustronny). Zmienne ciągłe porównano odpowiednio z testem t-Studenta lub testem sumy rang Wilcoxona zgodnie z ich rozkładem. Przede wszystkim w celu oceny, czy inwazja mikrokrążenia w eksplantacie jest niezależną zmienną ryzyka nawrotu, wieloczynnikowa analiza regresji Coxa ze współczynnikami ryzyka (HR) i 95% przedziałami ufności (95% CI) do identyfikacji zmiennych ryzyka eksplantacji wątroby dla powtarzalności 5-letniej zostanie przeprowadzona ocena potencjalnych zmiennych zakłócających. Po obliczeniu każdego skorygowanego HR oddzielnie w każdej kohorcie ogólnej (francuskiej, włoskiej i LATAM), skumulowana częstość nawrotów za pomocą konkurencyjnej analizy regresji ryzyka ze zgonem zostanie porównana wśród pacjentów z lub bez mvi („wysoki” i „niski” odpowiednio pacjentów z grupy ryzyka).

Po drugie, po ocenie wpływu mvi jako kryterium wyboru pacjentów „niskiego” i „wysokiego” ryzyka, po wykluczeniu pacjentów z mvi w każdej kohorcie zostanie przeprowadzona następująca analiza w celu oceny działania modelu AFP w tych pacjentów „niskiego ryzyka”.

Przeprowadzona zostanie wieloczynnikowa analiza regresji Coxa (HR, 95% CI) w celu określenia wpływu każdego modelu sprzed LT na przewidywanie 5-letniego nawrotu HCC skorygowanego o potencjalne zmienne zakłócające. Zmienne o wartości P <0,05 po analizie jednoczynnikowej zostaną włączone do modelu wielowymiarowego, generowanego przez stopniową eliminację do przodu oceniającą wartości P (test Walda) i uwzględniającą skorygowane HR ze zmiennymi zakłócającymi (>20% zmiany surowego HR) . Dla każdego modelu wielowymiarowego uwzględniono 1 zmienną na 10 zdarzeń. Dostosowanie każdego ostatecznego modelu zostanie ocenione z proporcjonalnymi zagrożeniami poprzez ocenę graficzną i statystyczną (test resztkowy Schoenfelda). Kalibracja będzie oceniana poprzez porównanie obserwowanych i przewidywanych krzywych oraz ocenę dobroci dopasowania modelu za pomocą wskaźnika c-statystycznego Harrella.

Na koniec zostanie przeprowadzona konkurencyjna analiza ryzyka ze zgonem i nawrotem z obliczeniem współczynników subharzard (SHR) i 95% CI. Krzywe przeżycia Kaplana-Meiera porównano stosując test log-rank (Mantel-Cox). Zebrane dane analizowano za pomocą STATA 10.0.

Porządek obrad.

1. Gromadzenie i analiza danych: do 1 stycznia 2018 r.
2. Pełna analiza statystyczna i wyniki ogólne: do 1 stycznia do lutego 2019 r.
3. Przekazanie ogólnych wyników wszystkim współautorom włączonym do 3 kohort: marzec 2019 r.
4. Rękopis, ryciny i tabele sporządzono: marzec 2019 r.