Optymalizacja terapii przeciwgruźliczej u dorosłych z gruźliczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych

Gruźlicze zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (TBM) jest najbardziej śmiercionośną postacią gruźlicy, powodującą śmierć lub poważne deficyty neurologiczne u ponad połowy chorych pomimo chemioterapii przeciwgruźliczej. Spośród leków pierwszego rzutu izoniazyd jest jedynym środkiem bakteriobójczym, który z łatwością przekracza barierę krew-mózg, osiągając stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) zbliżone do stężeń w surowicy. Genetycznie polimorficzna N-acetylotransferaza typu 2 (NAT2) jest odpowiedzialna za metabolizm izoniazydów, a osoby można sklasyfikować jako „szybkie acetylatory”, „pośrednie acetylatory” lub „powolne acetylatory” na podstawie genotypowania NAT2. Szybkie acetylatory były związane z niskimi stężeniami izoniazydu na podstawie wcześniejszych badań. Badacze wysuwają hipotezę, że wśród szybkich acetylatorów izoniazyd w dużych dawkach skutkowałby niższym odsetkiem zgonów i niepełnosprawności u pacjentów z gruźliczym zapaleniem opon mózgowych niż w przypadku standardowego schematu.

Badacze rekrutowali pacjentów w wieku od 18 do 65 lat z nowo zdiagnozowaną TBM. Pacjenci nie mogli wziąć udziału w badaniu, jeśli stosowali jakikolwiek inny lek przeciwgruźliczy drugiego rzutu; jeśli otrzymali terapię przeciwgruźliczą w ciągu ostatnich 3 lat; jeśli mają pozytywny wynik testu Grama lub tuszu w płynie mózgowo-rdzeniowym; jeśli otrzymywali leki przeciwgruźlicze przez ponad 14 dni na obecną infekcję; jeśli była znana lub podejrzewana nadwrażliwość lub niedopuszczalne skutki uboczne jakiegokolwiek doustnego leku przeciwgruźliczego pierwszego rzutu; jeśli stężenie kreatyniny w osoczu przekraczało górną granicę normy, jeśli stężenie bilirubiny w osoczu było ponad 2-krotnie przekraczało górną granicę normy lub jeśli aktywność aminotransferazy alaninowej w osoczu była ponad trzykrotnie przekraczała górną granicę normy. normalny zakres; jeśli była znana lub podejrzewana ciąża; jeśli były znane lub podejrzewane o oporność na izoniazyd i/lub ryfampinę; jeśli był brak zgody; jeśli był jakimkolwiek uczestnikiem, dla którego badacze uznają, że to badanie nie jest przeznaczone.

Uczestnicy będą rekrutowani z czterech ośrodków w Chinach, w tym Beijing Chest Hospital stowarzyszonego z Capital Medical University, Zunyi Medical College stowarzyszonego szpitala, Jiangxi Provincial Chest Hospital i Jiamusi Infectious Disease Hospital. Wszystkie szpitale służą społeczności lokalnej i działają jako ośrodki referencyjne trzeciego stopnia dla pacjentów z ciężką gruźlicą lub chorobami zakaźnymi w Chinach.

Od wszystkich pacjentów uzyskano pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu. Następnie genotyp NAT2 zostanie scharakteryzowany za pomocą zestawu do topienia o wysokiej rozdzielczości (Zeesan Company, Xiamen). Uczestnicy z wolnymi lub pośrednimi acetylatorami otrzymają standardową chemioterapię (3 miesiące HRZE, a następnie 9 miesięcy HRE). W przypadku uczestników z szybkimi acetylatorami, pacjentów podzielono na straty na początku badania zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami British Medical Research Council (stopień MRC), a następnie losowo przydzielono w stosunku 1: 1, aby otrzymać standardowe lub duże dawki izoniazydu.

Wszyscy chorzy otrzymywali leczenie przeciwgruźlicze, które składało się z izoniazydu (300 mg w leczeniu standardowym i 900 mg w leczeniu dużymi dawkami), ryfampicyny (450 mg przy masie ciała nie większej niż 50 kg, 600 mg przy masie ciała powyżej 50 kg), pirazynamidu (1500 mg mg na wagę do 50 kg, 1750 mg na wagę powyżej 50 kg), etambutol (750 mg na wagę do 50 kg, 1000 mg na wagę powyżej 50 kg) przez 3 miesiące, następnie izoniazyd, ryfampicyna i etambutolu w tych samych dawkach przez dodatkowe 9 miesięcy. Wszyscy pacjenci otrzymywali leczenie wspomagające deksametazonem przez pierwsze 6 do 8 tygodni leczenia, zgodnie z zaleceniami British Infection Society.

338 uczestników z szybkimi acetylatorami zostanie losowo przydzielonych odpowiednio do grupy B (leczenie standardowe) i grupy C (wysoka dawka izoniazydu). Obliczenia zakładają całkowitą śmiertelność i ciężką niepełnosprawność na poziomie 50% vs. 70% w obu ramionach, moc 80% i dwustronny poziom istotności 5%. Współczynnik randomizacji wynosi 1:1. W tym samym czasie do grupy A (leczenie standardowe) zrekrutowano 338 uczestników z wolnymi lub pośrednimi acetylatorami.

Pierwszorzędowym wynikiem była śmierć lub ciężka niepełnosprawność 12 miesięcy po rejestracji. Drugorzędowymi punktami końcowymi były czas ustąpienia śpiączki, czas ustąpienia gorączki oraz różnica wyników badań laboratoryjnych płynu mózgowo-rdzeniowego (stężenie białka, chlorków, glukozy i liczby krwinek białych) w płynie mózgowo-rdzeniowym po 3 miesiącach leczenia.