Suplementacja aminokwasów rozgałęzionych w leczeniu raka wątrobowokomórkowego (BCAA in HCC)

Produkty lub urządzenia do zbadania:

Bezwodna mieszanka aminokwasów rozgałęzionych (1250 mg waliny, 2500 mg leucyny, 1250 mg izoleucyny) Wstępnie przypisany numer IND: 140871 Posiadacz IND (Richard Marshall, MD)

Cel badania:

Cel: Ocena wpływu suplementacji aminokwasów rozgałęzionych (BCAA) na przeżycie wolne od progresji choroby i przeżycie całkowite u pacjentów z rozpoznaniem raka wątrobowokomórkowego (HCC).

Racjonalne uzasadnienie:

Rak wątrobowokomórkowy (HCC) jest najczęstszym gruczolakorakiem atakującym wątrobę. Dotkniętych jest około 14 milionów ludzi na całym świecie, a liczba przypadków ma wzrosnąć do 22 milionów do 2032 roku. W Stanach Zjednoczonych HCC odpowiada za 5% wszystkich zgonów związanych z rakiem, a roczny wskaźnik przeżycia wynosi 41,5%, a 5-letni wskaźnik przeżycia 16,5%. Chociaż ostatnio udostępniono kilka nowych opcji leczenia, są one drogie i wykazują duży potencjał niepożądanych skutków ubocznych. Niezależnie od metody leczenia utrzymanie funkcji wątroby jest niezbędnym elementem poprawy wyników u pacjentów z HCC.

Wątroba działa jako główne miejsce metabolizmu makroskładników odżywczych, enzymów, witamin, kwasów żółciowych i hemu, a także rozkładu i wydalania toksycznych produktów przemiany materii. Wśród wielu ról wątroby jest produkcja albuminy, białka surowicy odpowiedzialnego za utrzymanie ciśnienia onkotycznego i transport składników odżywczych w organizmie. Niski poziom albumin (hipoalbuminemia) jest związany z ciężkim niedożywieniem i może prowadzić do obrzęków z powodu obniżonego ciśnienia onkotycznego. Uszkodzenie tkanki wątroby, tworzenie guza i proliferacja guza zmniejszają funkcjonalną zdolność wątroby do wykonywania tych procesów.

Przewlekłe uszkodzenie hepatocytów może prowadzić do rozwoju raka wątrobowokomórkowego. Po rozwinięciu komórki nowotworowe i komórki zrębu tworzą sieć zwaną mikrośrodowiskiem guza, co dodatkowo przyczynia się do proliferacji guza. Zabiegi zaburzające mikrośrodowisko (np. sorafenib) może skutecznie zmniejszać zwłóknienie, uszkodzenie wątroby, stan zapalny i angiogenezę. Te zabiegi nie są pozbawione poważnych skutków ubocznych, w tym: zawał mięśnia sercowego, problemy z krwawieniem, perforacja jelit i nadciśnienie, by wymienić tylko kilka.

Podejścia terapeutyczne do radzenia sobie z objawami związanymi z HCC obejmują późne wieczorne przekąski i suplementację białka. W uzasadnieniu podano, że poprawa jakości odżywienia złagodzi stres kataboliczny, zmniejszając w ten sposób ryzyko powikłań związanych z niedożywieniem, w tym: niedożywienie białkowo-energetyczne, hipoalbuminemia i encefalopatia wątrobowa. Ponadto aminokwasy rozgałęzione (BCAA), walina, leucyna i izoleucyna, mogą działać na tych samych szlakach sygnałowych co farmaceutyczne chemioterapeutyki, oprócz poprawy stanu odżywienia u pacjentów z HCC.

Ostatnio zbadano suplementację BCAA jako możliwe leczenie raka wątrobowokomórkowego w połączeniu ze standardową opieką w Japonii i Chinach. Niedawna metaanaliza badań klinicznych z Chin i Japonii potwierdza bezpieczeństwo suplementacji BCAA i możliwe korzyści w postaci poprawy rezerw czynnościowych wątroby i jakości życia. Jednak znaczące różnice w projektach badań i dawkach BCAA utrudniają wyciąganie wniosków z tych badań. Ponadto badania nie kontrolują odpowiednio różnic w spożyciu diety między grupami leczonymi, co może wypaczyć wyniki. Do tej pory w Stanach Zjednoczonych nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających efekty suplementacji BCAA u pacjentów z HCC. Celem tego badania jest zbadanie bezpieczeństwa, skuteczności i wykonalności suplementacji BCAA u pacjentów z HCC, którzy przechodzą terapie lokoregionalne.

Procedury badania:

Obecny standard opieki nad rakiem wątrobowokomórkowym polega na monitorowaniu przez lekarza po leczeniu ukierunkowanym na wątrobę i nie obejmuje żadnego odżywiania ani interwencji dietetycznych poza zaspokojeniem podstawowych potrzeb żywieniowych. Procedury badawcze różnią się od standardowej opieki tylko dodatkiem suplementu BCAA lub placebo z maltodekstryną, przeprowadzeniem ankiety dotyczącej jakości życia (FACT-Hep) i spersonalizowanej recepty dietetycznej.

Aby upewnić się, że spożycie białka i energii jest równoważne między grupami, dietetyk obliczy zindywidualizowaną dietę na podstawie aktualnego wzrostu, wagi i czynników stresowych dla osób z obu ramion badania. Odpowiedni plan posiłków zostanie podany przez farmaceutę prowadzącego badania. Grupa interwencyjna otrzymująca 10 g BCAA dziennie otrzyma plan posiłków odzwierciedlający deficyt białka o 10 g poniżej szacowanego zapotrzebowania (które zostanie pokryte suplementem BCAA).

Przedmioty:

Zapisanych zostanie czterdzieści osób. Próba obejmie pacjentów zgłaszających się na leczenie w oddziale radiologii interwencyjnej Uniwersyteckiego Centrum Medycznego (UMC).

Czas trwania badania:

Rejestracja pełnej próby zajmie około 36 miesięcy, a każdy uczestnik będzie obserwowany przez 12 miesięcy po rejestracji i rozpoczęciu leczenia. To badanie zakończyłoby się około 48 miesięcy po pierwszej rejestracji. Udział każdej osoby w badaniu będzie trwał 12-14 miesięcy od daty włączenia.

Podsumowanie wdrożenia:

Pacjenci zostaną poinformowani o badaniu przez radiologa interwencyjnego i dietetyka onkologicznego podczas pierwszej wizyty w poradni radiologii interwencyjnej UMK. Po wyrażeniu świadomej zgody na udział w badaniu pacjenci od razu otrzymają suplement diety (BCAA lub placebo) przez dwa tygodnie. Suplementy BCAA będą wydawane w aptece UMC. Następnie pacjenci będą mieli krótki pobyt w szpitalu w UMC (zwykle trwający od 6 do 24 godzin) w celu poddania się zabiegowi TACE i/lub ablacji. Wszyscy pacjenci zostaną ocenieni przez radiologa interwencyjnego lub pielęgniarkę przed wypisem ze szpitala, a pacjenci poddawani procedurze TACE otrzymają również sporządzony kompleksowy panel metaboliczny (CMP). Po wypisie pacjenci będą mieli miesięczny, trzymiesięczny, 6-miesięczny, 9-miesięczny i 12-miesięczny okres kontrolny w poradni radiologii interwencyjnej, gdzie spotkają się z lekarzem i dietetykiem. Szczegółowy wykaz procedur znajduje się poniżej. Pacjenci mogą wymagać dodatkowych wizyt, jeśli zostanie stwierdzone, że potrzebują dodatkowych terapii miejscowych (powtórzenie TACE i/lub ablacji).

Ryzyko interwencji:

Suplementacja aminokwasów rozgałęzionych. Zagrożenia: Na podstawie danych z wcześniejszych badań, uczestnicy otrzymujący protokół suplementacji BCAA mogą odczuwać nudności, wymioty, ból brzucha, biegunkę lub nadciśnienie.

Suplementacja maltodekstryną. Zagrożenia: Maltodekstryna jest cukrem. Spożywanie maltodekstryny może powodować przejściowy wzrost poziomu cukru we krwi. Jednak ilości spożywane w tym badaniu będą bardzo małe. Nie są znane żadne zagrożenia związane z jego stosowaniem. Maltodekstryna została potwierdzona przez FDA jako GRAS zgodnie z tytułem 21 Kodeksu przepisów federalnych, sekcja 184.1444.

Kwestionariusz Fakt-Pomoc. Zagrożenia: nie ma znanych zagrożeń związanych z kwestionowaniem jakości życia związanej ze zdrowiem.

Monitorowanie bezpieczeństwa danych:

Definicja:

Poważne zdarzenie niepożądane (SAE): zdarzenia obejmujące zgon, zdarzenie niepożądane zagrażające życiu, hospitalizację w szpitalu, przedłużenie istniejącej hospitalizacji oraz trwałą lub znaczną niepełnosprawność lub niezdolność do pracy.

Zdarzenie niepożądane (AE): każde związane ze zdrowiem, niekorzystne lub niezamierzone zdarzenie medyczne, które ma miejsce podczas udziału w badaniu. Przykłady zdarzeń niepożądanych obejmują między innymi:

Klinicznie istotny wynik badania laboratoryjnego lub klinicznego. Wydarzenie, które skutkuje pominięciem wizyty studyjnej. Zdarzenie wymagające wizyty u lekarza. Zdarzenie, które ma miejsce w wyniku procedury badawczej. Nieoczekiwane lub nieoczekiwane zdarzenia medyczne, które mogą być związane z badaniem.

Plan monitorowania:

Zdarzenia niepożądane będą zgłaszane głównemu badaczowi w miarę ich zbierania od uczestnika. Dane dotyczące zdarzeń niepożądanych będą analizowane co kwartał, podczas gdy poważne lub zagrażające życiu zdarzenia niepożądane będą wymagały natychmiastowego zgłaszania i działań następczych. Przewiduje się, że większość zdarzeń niepożądanych będzie łagodna, a uczestnik będzie mógł wznowić aktywność w ciągu jednego do dwóch dni od zgłoszenia zdarzenia.

SAE, które są nieoczekiwane, poważne i prawdopodobnie związane z interwencją w badaniu, zostaną zgłoszone do IRB i FDA. Nieoczekiwane problemy wiążące się z ryzykiem dla uczestników lub innych osób obejmują incydenty tylko wtedy, gdy incydent jest nieoczekiwany, związany lub prawdopodobnie związany z udziałem w badaniu i wskazuje, że uczestnicy lub inne osoby są bardziej narażeni na krzywdę, niż wcześniej było wiadomo lub uznano. SAE spowoduje odślepienie uczestnika i zostanie zgłoszone do IRB i FDA zgodnie z CFR § 312.32(c)(5). Wszelkie działania skutkujące ujawnieniem i/lub tymczasowym lub trwałym zawieszeniem tego badania (np. działania IRB lub działania PI i/lub współbadaczy) zostaną zgłoszone odpowiednim urzędnikom.

Zbiorcze porównania AE i SAE między ramionami badania zostaną przeprowadzone po zarejestrowaniu 50% uczestników. Jeśli istnieją dowody na znaczącą, klinicznie istotną różnicę w SAE między grupami, badanie zostanie odślepione; aw przypadku, gdy grupa BCAA doświadczy znacznie mniejszej liczby SAE, grupie placebo zostanie zaoferowany suplement BCAA. I odwrotnie, jeśli grupa BCAA doświadczy znacznie większej liczby SAE, suplementacja zostanie zakończona, a obserwacja będzie kontynuowana zgodnie z planem.

Analiza statystyczna:

Łącznie zostanie zrekrutowanych 40 osób (po 20 w każdej grupie interwencyjnej i kontrolnej). Wielkość próby określono tak, aby uzyskać moc 0,8 dla testu dwustronnego (α = 0,05) dla zrównoważonego projektu badania. Wyniki analizy mocy wskazują, że można to osiągnąć na próbie obejmującej od 13 do 21 pacjentów w każdym ramieniu przy założeniu, że roczna śmiertelność wyniesie 41,5% w grupie kontrolnej (wskaźnik śmiertelności na podstawie danych epidemiologicznych) i śmiertelność odsetek wahający się od 85 do 95% w grupie interwencyjnej. Przeżycie wolne od progresji choroby i przeżycie całkowite zostaną zbadane przy użyciu analiz regresji przeżycia przy jednoczesnym uwzględnieniu odpowiednich zmiennych towarzyszących (wiek, dane demograficzne itp.). Jakość życia, wynik Child-Pugh i biomarkery funkcji wątroby zostaną zbadane przy użyciu ANOVA z powtarzanymi pomiarami z kontrastami między grupami leczenia. Tolerancja suplementu BCAA zostanie oceniona poprzez zbadanie ilości zgłaszanych przez uczestników działań niepożądanych. Nasilenie działań niepożądanych zostanie ocenione przez lekarza, a różnice w częstości między grupami zostaną porównane przy użyciu statystyki testowej Χ².