Badanie fazy II chemioterapii Avelumab Plus w leczeniu okołooperacyjnym pacjentów z resekcyjnym rakiem żołądka (GC) lub rakiem wpustu żołądkowo-przełykowego (GEJC) (MONEO)

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzony histologicznie gruczolakorak żołądka lub GEJ (Siewert I-III).
2. Dostępność bloku parafinowego z diagnostycznej biopsji endoskopowej (i świeżej biopsji, jeśli to możliwe) oraz drugiego bloku guza (świeży + parafina) z materiału chirurgicznego.
3. Mieć dającą się ocenić chorobę zdefiniowaną w RECIST 1.1 i ustaloną na podstawie oceny badacza, przy braku odległych przerzutów w tomografii komputerowej klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy.
4. Pacjent sprawny medycznie i kwalifikujący się do gastrektomii/przełyku z intencją wyleczenia, co zostało potwierdzone w dyskusji zespołu multidyscyplinarnego.
5. Stopień zaawansowania nowotworu UICC Ib (tylko T1N1, T2N0 nie kwalifikuje się) do IIIC, zgodnie z definicją CT, zgodnie z 7. wydaniem AJCC.
6. Wiek ≥ 18 lat.
7. Stan sprawności WHO 0-1.

8. Odpowiednia czynność narządów (oceniana w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia):

   1. Liczba białych krwinek (WBC) > 3 x 109 /L
   2. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1,5 x 109 /l
   3. Płytki krwi ≥ 100 x 109 /l
   4. Szacowana szybkość filtracji kłębuszkowej powinna wynosić > 50 ml/min
   5. Bilirubina całkowita w granicach normy (jeśli pacjent ma udokumentowaną chorobę Gilberta ≤ 1,5 x GGN lub bilirubina bezpośrednia ≤ GGN).
   6. Transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x GGN.
9. W przypadku leczenia przeciwzakrzepowego badacz i pacjent powinni uzgodnić, że przed rozpoczęciem leczenia należy zastąpić doustne leczenie przeciwzakrzepowe podskórnym podaniem heparyny drobnocząsteczkowej w równoważnych dawkach;
10. W przypadku kobiet, które nie są po menopauzie (> 12 miesięcy braku miesiączki nie wywołanej terapią) lub nie są sterylne chirurgicznie (brak jajników i/lub macicy): zgoda na zachowanie abstynencji lub stosowanie pojedynczych lub złożonych metod antykoncepcji, które skutkują odsetkiem niepowodzeń < 1 % rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 12 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leczniczej.
11. Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji lub stosowanie prezerwatywy wraz z dodatkową metodą antykoncepcji, które razem dają wskaźnik niepowodzeń < 1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 12 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Abstynencja jest dopuszczalna tylko wtedy, gdy jest zgodna z preferowanym i zwyczajowym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji.
12. W przypadku wszystkich pacjentek, u których nie potwierdzono, że są po menopauzie (> 12 miesięcy braku miesiączki nie wywołanej terapią) lub są sterylne chirurgicznie (brak jajników i/lub macicy), negatywny wynik testu ciążowego z surowicy (β-ludzka gonadotropina kosmówkowa [β-hCG]) powinny być dostępne przed rozpoczęciem leczenia oraz w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia. Pacjentki nie powinny karmić piersią.
13. Pisemna świadoma zgoda musi być wyrażona zgodnie z ICH/GCP oraz przepisami krajowymi/lokalnymi.

Kryteria wyłączenia:

1. Inna histologia różna od gruczolakoraka.
2. Miał wcześniejszą terapię raka żołądka lub raka GEJ.
3. Znana nadwrażliwość na składniki anty-PD-L1, docetaksel, oksaliplatynę, fluorouracyl/leukoworynę.
4. Znany niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD).
5. Wcześniejszy nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka szyjki macicy in situ, zlokalizowanego nieczerniakowego raka skóry lub innego nowotworu leczonego wyleczalnie, bez wpływu na ogólne rokowanie pacjentki, zgodnie z oceną badacza.
6. Wszelkie uwarunkowania psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które potencjalnie utrudniają przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu badań kontrolnych; stan ten należy omówić z pacjentem przed rejestracją do badania.
7. Historia klinicznie istotnych chorób współistniejących.
8. Pacjenci niekwalifikujący się medycznie do chemioterapii FLOT, zgodnie z lokalnymi wytycznymi.
9. Czynna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
10. Rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub jakiejkolwiek innej formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego. Bieżące stosowanie leków immunosupresyjnych, Z WYJĄTKIEM: a. donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcie steroidu (np. wstrzyknięcie dostawowe); b. Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych ≤ 10 mg/dobę prednizonu lub równoważne; c. Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej). Historia lub dowód śródmiąższowej choroby płuc lub czynnego, niezakaźnego zapalenia płuc.
11. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
12. Znana historia ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2) lub aktywnego zapalenia wątroby typu B (np. HBsAg z reaktywnością) lub zapalenia wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]). Do badań przesiewowych wymagane są testy na obecność HBV i HCV.
13. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie są żywymi atenuowanymi szczepionkami i są niedozwolone.
14. Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych.
15. Znana wcześniejsza ciężka nadwrażliwość na badany produkt lub którykolwiek składnik jego preparatu, w tym znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (stopień ≥ 3 wg NCI-CTCAE v4.0).
16. utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią (stopień > 1 wg NCI-CTCAE v4.0); jednakże łysienie, neuropatia czuciowa stopnia ≤ 2 lub inny stopień ≤ 2 niestanowiący zagrożenia dla bezpieczeństwa w oparciu o ocenę badacza są dopuszczalne.
17. Inne ciężkie ostre lub przewlekłe schorzenia, w tym immunologiczne zapalenie jelita grubego, nieswoiste zapalenie jelit, immunologiczne zapalenie płuc, zwłóknienie płuc lub zaburzenia psychiczne, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze; lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, uniemożliwić włączenie pacjenta do tego badania.
18. Z badania wykluczono kobiety w ciąży i karmiące piersią