Skutki hamowania aminotransferazy kinureninowej u osób ze schizofrenią (TrypNAC-II)

Celem badania jest zbadanie, czy wysoka dawka N-acetylocysteiny (NAC) blokuje niekorzystny wpływ podwyższonego poziomu kwasu kinureninowego (KYNA) na wybrane wskaźniki chemii, funkcji i zachowania mózgu, poprzez hamowanie aminotransferazy kinureninowej (KAT) II, który przekształca kinureninę w KYNA. Badanie to będzie podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo, randomizowanym, krzyżowym badaniem prowokacyjnym, w którym osoby ze schizofrenią są wstępnie leczone dużą dawką NAC, 140 mg/kg do maksymalnie 15 g, lub placebo, a następnie otrzymać tryptofan (TRYP), 6 gramów. Metoda prowokacji tryptofanem znacznie zwiększa obwodowe pomiary kinureniny i KYNA u ludzi i przypuszczalnie zwiększa poziomy KYNA w mózgu poprzez konwersję kinureniny do KYNA w OUN; proces obserwowany zarówno u gryzoni, jak iu naczelnych. Badacze ocenią zdolność NAC do hamowania konwersji kinureniny do KYNA za pomocą następujących głównych wskaźników wyników: 1) badacze zmierzą kinureninę i KYNA w surowicy przed i po wstępnym leczeniu NAC/placebo i podaniu TRYP oraz zbadają, czy NAC w porównaniu do placebo blokuje obwodową konwersję kinureniny do KYNA; 2) badacze wykorzystają technikę znakowania spinów tętnic (ASL) do pomiaru przepływu krwi w całym mózgu i istocie szarej mózgu (CBF) przed i po wstępnym leczeniu NAC/placebo i podaniu TRYP oraz zbadają, czy NAC w porównaniu z placebo osłabia efekty TRYP w sprawie środków ASL CBF; 3) badacze wykorzystają spektroskopię rezonansu magnetycznego (MRS) do pomiaru poziomu glutaminianu i glutationu w przyśrodkowej korze przedczołowej (mPFC) przed i po wstępnym leczeniu NAC/placebo i podaniu TRYP oraz zbadają, czy NAC w porównaniu z placebo zwiększa poziom glutationu i glutaminianu MRS środki; oraz 4) badacze wykorzystają obrazowanie tensora dyfuzji (DTI) do pomiaru anizotropii frakcyjnej istoty białej (FA) przed i po wstępnym leczeniu NAC/placebo i podaniu TRYP oraz zbadają, czy NAC w porównaniu z placebo zwiększa FA w istocie białej.

Badacze będą mieli dwa drugorzędne punkty końcowe. Po pierwsze, jeśli badacze zauważą, że NAC osłabia wpływ TRYP na ASL i/lub zwiększa poziom glutaminianu mPFC lub DTI FA istoty białej, wówczas badacze zbadają, czy te efekty są związane ze zmianami w poznawczych pomiarach uwagi, pamięci werbalnej i wzrokowej i pamięci roboczej. Po drugie, badacze wykorzystają miary aktywności KYNA w surowicy i jednojądrzastych komórek krwi obwodowej (PBMC) kynureniny 3-monooksygenazy (KMO), aby zbadać, czy poziom tych miary jest związany z obserwowanym wpływem NAC na nasze neuroobrazowanie i miary wyników poznawczych .

Badacze wysuwają hipotezę, że NAC będzie hamować KAT II, ​​co znajdzie odzwierciedlenie w: 1) zmniejszonej obwodowej konwersji kinureniny do KYNA; oraz 2) zwiększona anizotropia frakcyjna (FA) CBF, glutaminianu i istoty białej. Ponadto badacze postawili hipotezę, że wpływ NAC na pomiary neuroobrazowania będzie związany z poprawą wyników poznawczych pomiarów uwagi, pamięci werbalnej i wzrokowej oraz pamięci roboczej. Te obserwowane efekty NAC będą większe niż te obserwowane w przypadku placebo. Badacze stawiają ponadto hipotezę, że wpływ NAC na pomiary ASL CBF, glutaminianu i FA będzie niezależny od wywołanych przez NAC zmian glutationu MRS, tj. nie z powodu mechanizmu stresu oksydacyjnego NAC, ale raczej będzie skorelowany z NAC- indukowane redukcje obwodowej konwersji kinureniny do KYNA. Na koniec badacze postawili hipotezę, że obserwowany wpływ NAC na CBF, glutaminian i FA będzie związany z wyjściową aktywnością KMO w surowicy i poziomami KYNA. Wykazanie, że NAC odwraca niekorzystny wpływ podwyższonych poziomów KYNA, będzie w istotny sposób wspierać rozwój inhibitorów KAT II do poprawy funkcji poznawczych w schizofrenii.