Badanie ustalania dawki L19TNF i doksorubicyny u pacjentów z MTM (DOXO75)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek 18-85 lat.
2. Potwierdzone histologicznie rozpoznanie zaawansowanego mięsaka tkanek miękkich, nieoperacyjnego lub z przerzutami, niekwalifikującego się do leczenia chirurgicznego lub radioterapii. Uczestnicy z mięsakiem Kaposiego i nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) zostaną wykluczeni. Uwaga: Dowód progresji choroby jest wymagany w przypadku uczestników, którzy nie są nowo zdiagnozowani.
3. Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną jednowymiarową zmianę mierzalną za pomocą tomografii komputerowej, zgodnie z kryteriami RECIST 1.1. Jeśli podczas badania przesiewowego występuje tylko jedna zmiana, nie należy jej napromieniać podczas poprzednich zabiegów.
4. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące w ocenie badacza.
5. ECOG ≤ 2.
6. Udokumentowany negatywny wynik testu na HIV-HBV-HCV. W przypadku serologii HBV: wymagane jest oznaczenie HBsAg, anty-HBsAg-Ab i anty-HBcAg-Ab. U pacjentów z serologią dokumentującą wcześniejszą ekspozycję na HBV (tj. anty-HBs Ab bez historii szczepień i/lub anty-HBc Ab) wymagany jest ujemny HBV-DNA w surowicy. W przypadku HCV: HCV-RNA lub test na przeciwciała HCV. Pacjenci z pozytywnym wynikiem testu na przeciwciała HCV, ale bez wykrycia HCV-RNA wskazującego na brak aktualnej infekcji, kwalifikują się.
7. Kobiety: ujemny wynik testu ciążowego z surowicy u kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP)* w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia. WOCBP musi wyrazić zgodę na stosowanie, od badania przesiewowego do sześciu miesięcy po podaniu ostatniego badanego leku, wysoce skutecznych metod antykoncepcji, zgodnie z „Zaleceniami dotyczącymi antykoncepcji i testów ciążowych w badaniach klinicznych” wydanymi przez Kierownika ds. Ułatwień Badań Klinicznych Agencji Leków Grupa (www.hma.eu/ctfg.html) i które obejmują, na przykład, hormonalną antykoncepcję zawierającą wyłącznie progesteron lub złożoną (zawierającą estrogen i progesteron) związaną z hamowaniem owulacji, wkładki wewnątrzmaciczne, wewnątrzmaciczne układy uwalniające hormony, obustronną niedrożność jajowodów, partnera po wazektomii lub abstynencję seksualną. Mężczyźni: Mężczyźni, którzy mogą spłodzić dzieci, muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch dopuszczalnych metod antykoncepcji podczas całego badania (np. prezerwatywa z żelem plemnikobójczym). Konieczna jest antykoncepcja z podwójną barierą.
8. Świadoma zgoda podpisana i opatrzona datą na udział w badaniu.

9. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.

   • Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety, które doświadczyły pierwszej miesiączki, nie są po menopauzie (12 miesięcy bez miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej) i nie zostały trwale wysterylizowane (np. niedrożność jajowodów, histerektomia, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów)

Kryteria wyłączenia:

1. Rozpoznanie GIST lub mięsaka Kaposiego.
2. Wcześniejsze leczenie (z wyjątkiem operacji i radioterapii) w tym przypadku nieoperacyjnego lub przerzutowego złośliwego mięsaka tkanek miękkich.
3. Wcześniejsze leczenie chemioterapią zawierającą antracykliny lub antracenodiony.
4. Radioterapia w ciągu 3 tygodni (21 dni) przed terapią i wcześniejsza radioterapia okolicy śródpiersia lub osierdzia.
5. Aktywny ośrodkowy układ nerwowy (OUN) lub przerzuty do opon mózgowych (przerzuty do mózgu). Uczestnicy z przerzutami do OUN w wywiadzie, leczeni wcześniej z zamiarem wyleczenia (na przykład promieniowaniem stereotaktycznym lub zabiegiem chirurgicznym), u których nie doszło do progresji w badaniu obrazowym kontrolnym, nie mieli objawów przez co najmniej 60 dni i nie otrzymywali kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym i/lub leków przeciwdrgawkowych , Są kwalifikowalne. Uczestnicy z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi upośledzenia neurologicznego powinni mieć wykonane odpowiednie obrazowanie radiologiczne przed randomizacją, aby wykluczyć przerzuty do mózgu.
6. Znana historia alergii na TNF, antracykliny lub inne podawane dożylnie ludzkie białka/peptydy/przeciwciała.
7. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) < 1,5 x 109/l, płytki krwi < 100 x 109/l i hemoglobina (Hb) < 9,0 g/dl.
8. Przewlekłe zaburzenia czynności nerek wyrażone klirensem kreatyniny < 60 ml/min lub stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 GGN.
9. Niewłaściwa czynność wątroby (AlAT, AspAT, ALP lub stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 2,5 x GGN).
10. Każdy współistniejący ciężki stan, który sprawia, że ​​udział pacjenta w badaniu jest niepożądany lub który może zagrozić przestrzeganiu protokołu.
11. Historia choroby naczyniowo-mózgowej i/lub ostrych lub podostrych zespołów wieńcowych, w tym zawału mięśnia sercowego, niestabilnej lub ciężkiej, stabilnej dławicy piersiowej w wywiadzie w ciągu ostatniego roku.
12. Niewydolność serca (> stopień II według kryteriów New York Heart Association (NYHA)).
13. Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca lub wymagające stałego leczenia.

14. Nieprawidłowości obserwowane podczas wyjściowych badań EKG i ECHO, które badacz uważa za istotne klinicznie. Pacjenci z obecnym lub w przeszłości wydłużeniem odstępu QT/QTc zostaliby wykluczeni. W szczególności:

    • wykluczeni są pacjenci ze znacznym wydłużeniem odstępu QT/QTc (np. wielokrotne wykazanie QTc >480 milisekund za pomocą wzoru korygującego QT Fredricii);
    • pacjenci z wywiadem czynników ryzyka Torsades de Pointes (np. niewydolność serca, hipokaliemia, wywiad rodzinny zespołu wydłużonego QT) są wykluczeni;
    • wykluczeni są pacjenci wymagający jednoczesnego stosowania leków wydłużających odstęp QT/QTc.
15. Niekontrolowane nadciśnienie.
16. Niedokrwienna choroba naczyń obwodowych (stopień IIb-IV według klasyfikacji Leriche'a-Fontaine'a).
17. Ciężka retinopatia cukrzycowa, taka jak ciężka retinopatia nieproliferacyjna i retinopatia proliferacyjna.
18. Poważny uraz, w tym poważny zabieg chirurgiczny (taki jak chirurgia jamy brzusznej/serca/klatki piersiowej) w ciągu 4 tygodni od podania badanego leku.
19. Ciąża lub karmienie piersią.
20. Konieczność przewlekłego podawania kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Ograniczone stosowanie kortykosteroidów w leczeniu lub zapobieganiu reakcjom związanym z infuzją i reakcjom nadwrażliwości nie jest uważane za kryterium wykluczenia.
21. Obecność aktywnych i niekontrolowanych infekcji lub innych ciężkich współistniejących chorób, które w opinii badacza naraziłyby pacjenta na nadmierne ryzyko lub zakłóciłyby badanie.
22. Znana aktywna lub utajona gruźlica (TB).
23. Współistniejące nowotwory inne niż mięsaki tkanek miękkich, chyba że pacjent nie chorował przez co najmniej 2 lata.
24. Czynniki wzrostu lub środki immunomodulujące w ciągu 7 dni przed podaniem badanego leku.
25. Poważna, niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości.
26. Alergia na badany lek lub substancje pomocnicze w badanym leku.
27. Równoczesna terapia lekami przeciwzakrzepowymi.
28. Jednoczesne stosowanie innych terapii przeciwnowotworowych lub środków innych niż badany lek.
29. Jakiekolwiek niedawne żywe szczepienie w ciągu 4 tygodni przed leczeniem lub planowane szczepienie podczas badania.