Rola dysfunkcji mitochondriów w występowaniu ostrego uszkodzenia nerek (AKI) w pooperacyjnej kardiochirurgii (MIT-CEC)

Kardiochirurgia i ostra niewydolność nerek (AKI) po operacji:

AKI jest częstym powikłaniem bezpośrednio po operacji kardiochirurgicznej, z częstością wahającą się od 5 do 40%. Kryteria KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) są stosowane do definiowania AKI w kardiochirurgii ze względu na ich potwierdzoną wartość prognostyczną w tej populacji pacjentów. Wystąpieniu pooperacyjnego AKI, nawet o niewielkim nasileniu, towarzyszy znaczne wydłużenie czasu hospitalizacji i śmiertelności. Czynniki ryzyka AKI w kardiochirurgii są związane z niepewnym stanem klinicznym pacjenta przed operacją, złożonym kontekstem operacyjnym, procedurami chirurgicznymi, w szczególności czasem trwania krążenia pozaustrojowego (ECC) powyżej 120 min oraz występowaniem pooperacyjnego niewydolność krążenia.

AKI i odpowiedź zapalna:

Mechanizmy zaangażowane w pooperacyjny AKI w kardiochirurgii to niski rzut serca, uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne (IRI), mechaniczna hemoliza wewnątrznaczyniowa, hipotermia i aktywacja układu neuroendokrynnego przez ECC.

Ponadto ECC wyzwala wtórną odpowiedź zapalną na kontakt krwi z obwodem ECC i błonami. Wtórna stymulacja komórek immunokompetentnych towarzyszy wydzielaniu wielu cytokin i mediatorów prozapalnych poprzez aktywację jądrowych czynników transkrypcyjnych, takich jak czynnik NFκB.

Spośród 50 000 ECC wykonywanych rocznie we Francji, u około 25% pacjentów rozwija się zespół ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (SIRS). SIRS, choć najczęściej przemijający, może się nasilić i doprowadzić do niewydolności wielotrzewnej i zgonu, zwłaszcza jeśli pacjent ma w wywiadzie cukrzycę typu 2. Wzrost pooperacyjnego stężenia cytokin w osoczu ma dodatnią wartość predykcyjną dotyczącą wystąpienia AKI i ryzyka zgonu.

Priming inflammasomu NLRP3 i odpowiedzi zapalnej po ECC:

Oprócz aktywacji przez jądrowe czynniki transkrypcyjne (NFκB), zespół zapalny może rozwinąć się wtórnie do aktywacji platform wielobiałkowych, zwanych inflammasomami.

Aktywacja inflammasomu NLRP3 była szczególnie badana u ludzi ze względu na jego związek z wieloma przewlekłymi patologiami zapalnymi, chorobami zakaźnymi i sercowo-metabolicznymi. Jego aktywacja jest połączeniem wewnątrzkomórkowych receptorów, takich jak receptory typu NOD (NLR), białka adaptorowe podobne do ASC i prokaspaza-1.

Zespół ten aktywuje kaspazy zapalne (w szczególności kaspazę-1) odpowiedzialne za rozszczepianie pro-interleukin IL-1β i IL-18 w dojrzałych cytokinach prozapalnych, które uczestniczą w orkiestracji odpowiedzi zapalnej.

Aktywacja inflammasomu NLRP3 wymaga uprzedniej primingu, co pozwala na zwiększenie ekspresji NLRP3 i procytokin IL1β i IL18. To priming jest szczególnie intensywny w obecności dysfunkcji mitochondriów i wzrostu reaktywnych form tlenu (ROS). Następnie aktywacja inflammasomu NLRP3 może być wtórna w stosunku do obecności sygnałów zagrożenia wynikających z uszkodzeń komórkowych, takich jak szczątki komórkowe i mitochondrialne (w tym mitochondrialne DNA) rozpoznawane przez receptory NLRP3. Zatem przedoperacyjna dysfunkcja mitochondriów i jej pooperacyjne pogorszenie przez ECC z powodu IRI indukowanego przez ECC stanowi silne sygnały aktywacji inflamasomu NLRP3.

Hipoteza badawcza:

Hipoteza jest taka, że ​​przedoperacyjne pobudzenie inflammasomu NLRP3 przez przedoperacyjną dysfunkcję mitochondriów jest czynnikiem sprzyjającym wystąpieniu pooperacyjnego AKI po operacji kardiochirurgicznej z ECC.

Badacze uważają, że w przypadku pacjentów z cukrzycą typu 2 przedoperacyjna dysfunkcja mitochondriów (nieprawidłowości w oddychaniu mitochondriów i nadmierna przepuszczalność błon mitochondrialnych) nasila się, pogarszając IRI wywołane przez ECC.

Zwiększa to pooperacyjne uwalnianie komórek i pozostałości mitochondriów, które utrzymują aktywację inflammasomu NLRP3, zaostrzając odpowiedź zapalną i sprzyjając występowaniu AKI.