Liposomalna cytarabina i daunorubicyna (CPX-351) oraz kwizartinib w leczeniu ostrej białaczki szpikowej i zespołu mielodysplastycznego wysokiego ryzyka

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie 1) AML (definicja klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia [WHO] >= 20% blastów, z wyłączeniem ostrej białaczki promielocytowej [APL]) lub 2) MDS wysokiego ryzyka (> 10% blastów szpiku kostnego)
• Dla kohorty pierwszej linii: Pacjenci w wieku >= 60 lat
• Dla kohorty z nawrotem lub opornością na leczenie: Pacjenci w wieku >= 18 lat
• Dla kohorty pierwszej linii: Pacjenci muszą być poddawani chemioterapii, tj. nie otrzymywać żadnej chemioterapii (z wyjątkiem hydrea lub 1-2 dawek ara-C w celu przejściowej kontroli hiperleukocytozy) z powodu AML lub MDS. Mogli otrzymywać transfuzje, hematopoetyczne czynniki wzrostu lub witaminy z powodu wcześniejszego zaburzenia hematologicznego (AHD) lub AML. Tymczasowe środki wstępne, takie jak afereza, ATRA (kwas all-trans-retinowy), sterydy lub hydrea podczas wykonywania badań diagnostycznych są dozwolone i nie są liczone jako wcześniejsze działania ratunkowe. Terapia wspomagająca MDS (czynniki wzrostu, transfuzje) nie będzie traktowana jako wcześniejsza terapia MDS/AML, a pacjenci ci zostaną włączeni do kohorty pierwszej linii badania, jeśli kwalifikują się z innych powodów
• Dla kohorty z nawrotem lub opornością: Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej co najmniej jedną terapię z powodu AML lub MDS (z > 10%) blastów, będą kwalifikowani. Pacjenci mogli otrzymać do 4 schematów ratunkowych z powodu AML i (lub) MDS (określonych według klasyfikacji International Prognostic Scoring System [IPSS]). Pacjenci, którzy otrzymują terapie ukierunkowane na MDS, które nie są uznawane wyłącznie za wspomagające, takie jak środki hipometylujące (HMA), lenalidomid, terapie eksperymentalne, zostaną włączeni do kohorty ratunkowej, jeśli kwalifikują się z innych powodów
• W przypadku braku szybko postępującej choroby, odstęp od wcześniejszego leczenia do czasu rozpoczęcia terapii zgodnej z protokołem będzie wynosił co najmniej 2 tygodnie w przypadku środków cytotoksycznych lub co najmniej 5 okresów półtrwania w przypadku środków cytotoksycznych/niecytotoksycznych (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy). Okres półtrwania dla danej terapii będzie oparty na opublikowanej literaturze farmakokinetycznej (streszczenia, manuskrypty, broszury badaczy lub podręczniki podawania leków) i zostanie udokumentowany w dokumencie kwalifikującym do protokołu. Stosowanie środków chemioterapeutycznych lub przeciwbiałaczkowych jest niedozwolone podczas badania z następującymi wyjątkami: (1) terapia dokanałowa (IT) u pacjentów z kontrolowaną białaczką ośrodkowego układu nerwowego (OUN) według uznania głównego badacza (PI). (2) Stosowanie cytarabiny (do 2 g/m^2) lub hydroksymocznika u pacjentów z chorobą szybko proliferacyjną jest dozwolone przed rozpoczęciem badanej terapii i przez pierwsze cztery tygodnie terapii. Leki te zostaną odnotowane w karcie przypadku
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Wartości biochemiczne surowicy z następującymi limitami, chyba że bierze się pod uwagę białaczkę
• Kreatynina < 1,8 mg/dl
• Bilirubina całkowita < 1,8 mg/dl, chyba że wzrost jest spowodowany hemolizą lub wadą wrodzoną
• Transaminazy (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) < 2,5x górna granica normy (GGN)
• Stężenia potasu, magnezu i wapnia (znormalizowane dla albumin) powinny mieścić się w normie obowiązującej w danej placówce
• Możliwość przyjmowania leków doustnych
• Umiejętność zrozumienia i wyrażenia świadomej zgody podpisanej
• Wyjściowa frakcja wyrzutowa lewej komory na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO) lub skanu wielobramkowego (MUGA) >= 50%
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni. Mężczyźni muszą zgodzić się, że nie będą ojcem dziecka i zgodzić się na użycie prezerwatywy, jeśli jego partnerka może zajść w ciążę
• WOCBP musi stosować odpowiednie metody antykoncepcji. WOCBP powinien stosować odpowiednią metodę zapobiegania ciąży do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Kobiety, które nie są zdolne do zajścia w ciążę (tj. po menopauzie lub po zabiegu chirurgicznym) oraz mężczyźni z azoospermią nie wymagają antykoncepcji. Odpowiednie metody kontroli urodzeń obejmują: pigułki antykoncepcyjne, prezerwatywy, wkładkę wewnątrzmaciczną (IUD) lub inne metody kontroli urodzeń zatwierdzone przez Food and Drug Administration (FDA)
• Pacjenci mogą jednocześnie zapisywać się do badań klinicznych dotyczących leczenia podtrzymującego. Inne środki badawcze, które są stosowane w leczeniu innych nowotworów, nie będą dozwolone

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci ze znaną alergią lub nadwrażliwością na kwizartinib, mannitol, CPX-351 lub którykolwiek z ich składników
• Pacjenci z zaburzeniami elektrolitowymi w momencie włączenia do badania, definiowani w następujący sposób: (a) Stężenie potasu w surowicy < 3,5 mEq/l pomimo suplementacji lub > 5,5 mEq/l. (b) Stężenie magnezu w surowicy powyżej lub poniżej normy obowiązującej w placówce pomimo odpowiedniego postępowania. (c) Stężenie wapnia w surowicy (z uwzględnieniem stężenia albumin) powyżej lub poniżej normy obowiązującej w placówce pomimo odpowiedniego postępowania
• Pacjenci ze stwierdzonymi przez badacza istotnymi zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego lub chorobami przewodu pokarmowego, które mogą znacząco zmieniać wchłanianie kwizartinibu
• Pacjenci z innymi znanymi współistniejącymi ciężkimi i/lub niekontrolowanymi stanami medycznymi, w tym między innymi cukrzycą, chorobami sercowo-naczyniowymi, w tym nadciśnieniem, chorobą nerek lub czynną niekontrolowaną infekcją, które według badacza mogłyby zagrozić uczestnictwu w badaniu. Pacjenci poddawani aktywnej terapii przeciwnowotworowej lub radioterapii z powodu współistniejącego nowotworu złośliwego w czasie badania przesiewowego. Terapia podtrzymująca, hormonoterapia lub steroidoterapia w przypadku dobrze kontrolowanego nowotworu jest dozwolona
• Pacjenci ze znanym zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (badanie na obecność wirusa HIV nie jest wymagane przed włączeniem)
• Pacjenci z potwierdzonym serologicznie zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, z wyjątkiem pacjentów z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 3 miesięcy. (Przed przystąpieniem do badania nie jest wymagane badanie na zapalenie wątroby typu B lub C). Osoby z serologicznym dowodem wcześniejszego szczepienia przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV) (tj. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby [HBs Ag]- i anty-HBs+) mogą uczestniczyć
• Pacjenci, którzy spożywali grejpfruty, produkty grejpfrutowe, pomarańcze sewilskie (w tym marmoladę zawierającą pomarańcze sewilskie) w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Pacjenci, którzy przeszli jakikolwiek poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 14 dni od dnia 1
• Zaburzenia czynności serca, w tym którekolwiek z poniższych: (a) elektrokardiogram przesiewowy (EKG) ze skorygowanym odstępem QT (QTc) > 450 ms. Odstęp QTc zostanie obliczony za pomocą współczynnika korygującego Fridericia (QTcF) podczas badania przesiewowego iw dniu 6 przed podaniem pierwszej dawki quizartinibu. QTcF zostanie wyprowadzony ze średniego QTcF w trzech powtórzeniach. Jeśli QTcF > 450 ms w dniu 6, quizartinib nie zostanie podany
• Pacjenci z wrodzonym zespołem wydłużonego QT
• Historia lub obecność utrzymującego się częstoskurczu komorowego wymagającego interwencji medycznej
• Każda historia klinicznie istotnego migotania komór lub torsades de pointes w wywiadzie
• Znana historia bloku serca drugiego lub trzeciego stopnia (może się kwalifikować, jeśli pacjent ma obecnie rozrusznik serca)
• Utrzymująca się częstość akcji serca < 50/min na zapisie EKG przed wejściem
• Blok prawej odnogi pęczka Hisa + blok przedniej lewej połowicy (blok dwuwiązkowy)
• Całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa
• Pacjenci z zawałem mięśnia sercowego lub niestabilną dusznicą bolesną w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
• Zastoinowa niewydolność serca (CHF) wg New York (NY) Heart Association klasy III lub IV
• Migotanie przedsionków udokumentowane w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Pacjenci, którzy aktywnie przyjmują leki silnie indukujące CYP3A4
• Pacjenci, którzy wymagają jednoczesnego leczenia lekami wydłużającymi odstęp QT/QTc, z wyjątkiem antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych i przeciwwirusowych, które są stosowane jako standardowe leczenie w celu zapobiegania lub leczenia infekcji oraz innych leków, które są uważane za absolutnie niezbędne w opiece nad pacjentem lub jeśli badacz uważa, że ​​rozpoczęcie terapii lekiem potencjalnie wydłużającym odstęp QTc (takim jak środek przeciwwymiotny) jest niezbędne do opieki nad pacjentem podczas badania
• Znana rodzinna historia wrodzonego zespołu wydłużonego QT