Neoadiuwantowa chemioradioterapia skojarzona z przeciwciałem PD-1 w miejscowo zaawansowanym raku przełyku (T+TP)

Rak przełyku zajmuje ósme miejsce wśród najczęstszych nowotworów na świecie. A trzeci wśród mężczyzn i piąty wśród kobiet w Chinach, wśród których rak płaskonabłonkowy przełyku stanowi około 90%.

Terapia neoadjuwantowa raka przełyku jest coraz bardziej poparta dowodami. Wyniki leczenia neoadiuwantowego nie są jednak w pełni zgodne. Większość badań dotyczących leczenia neoadjuwantowego raka przełyku uzyskano z populacji zachodnich, gdzie gruczolakorak przełyku i gruczolakorak połączenia przełykowo-żołądkowego występowały częściej, a wielkość próby była stosunkowo niewielka. Zgodnie z metaanalizą zgłoszonych wyników badań z randomizacją, jednoczesna chemioradioterapia ma wyższy odsetek całkowitych odpowiedzi patologicznych niż sama chemioterapia jako terapia neoadjuwantowa. Jednak 3-letni wskaźnik przeżycia neoadiuwantowej chemioradioterapii wykazał przewagę tylko u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym (56,8% vs 42,8%), ale bez istotnej różnicy u pacjentów z gruczolakorakiem (46,3% vs 41,0%). Odsetek całkowitej remisji patologicznej raka przełyku po chemioterapii neoadjuwantowej jest stosunkowo niski.

Można zauważyć, że pozytywna ekspresja zaprogramowanego ligandu śmierci-1 jest bardziej powszechna w raku płaskonabłonkowym przełyku, a zaprogramowany ligand śmierci-1 ma tendencję do nadekspresji w porównaniu z sąsiednimi normalnymi komórkami nabłonkowymi. Im późniejszy etap T nowotworu, tym wyższy wskaźnik pozytywnej ekspresji. Ponadto ekspresja zaprogramowanego liganda śmierci-1 jest istotnie skorelowana z przerzutami limfatycznymi. Dlatego ekspresja zaprogramowanego ligandu śmierci-1 może sprzyjać progresji nowotworu. Odsetek nawrotów u pacjentów z ekspresją liganda-1 zaprogramowanej śmierci jest wyższy po leczeniu, a odsetek całkowitej remisji patologicznej po operacji jest niższy u pacjentów dodatnich pod względem ligandu-1 zaprogramowanej śmierci. Ponadto dodatnia ekspresja zaprogramowanego liganda śmierci-1 zmniejsza również czułość radioterapii, co może być czynnikami przyczyniającymi się do złego rokowania pacjentów z dodatnią ekspresją pd-11. Warto wspomnieć, że leczenie kliniczne wpłynie na poziom ekspresji liganda programowanej śmierci-1 w tkankach raka przełyku. Jednoczesna chemioradioterapia neoadiuwantowa może znacząco zwiększyć ekspresję ligandu zaprogramowanej śmierci-1 w ESCC, podczas gdy chemioterapia neoadiuwantowa może obniżyć ekspresję pd-L1. Jednak radioterapia może zwiększyć poziom ekspresji ligandu zaprogramowanej śmierci-1 w komórkach raka przełyku, co jest dodatnio skorelowane z dawką promieniowania, a połączenie terapii anty-pd-L1 i radioterapii może prowadzić do zwiększonej lizy komórek nowotworowych, co wskazuje również na znaczenie kompleksowego leczenia nowotworu.

Stosunkowo niewiele jest badań dotyczących leczenia raka przełyku inhibitorami pd-1/pd-L1. Keynote-059 włączył 259 pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego do badania klinicznego II fazy pembrolizumabu, z odsetkiem obiektywnych odpowiedzi wynoszącym 11,6%, odsetkiem odpowiedzi całkowitej wynoszącym 2,3% i medianą czasu trwania odpowiedzi wynoszącą 8,4 miesiąca. Utrzymujące się wskaźniki obiektywnych odpowiedzi obserwowano zarówno u pacjentów z dodatnim, jak i ujemnym wynikiem zaprogramowanej śmierci ligand-1, a działania niepożądane były tolerowane.

Skuteczność i bezpieczeństwo terapii anty-pd-1/pd-L1 w leczeniu raka przełyku wymaga jeszcze wielu badań klinicznych w celu dalszego potwierdzenia. Niniejsze badanie ma na celu ocenę bezpieczeństwa i wykonalności przedoperacyjnej terapii immunologicznych punktów kontrolnych z użyciem pembrolizumabu z jednoczesną chemioradioterapią u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym przełyku. A to badanie dostarczy cennych informacji do dalszych badań klinicznych przedoperacyjnego Teripalimabu i innych terapii immunologicznych punktów kontrolnych w raku przełyku.