Radiochirurgia anty-GITR/anty-PD1/stereotaktyczna w glejaku nawrotowym

Kryteria przyjęcia:

1. Wcześniejsze potwierdzone histopatologicznie rozpoznanie glejaka IV stopnia Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) LUB potwierdzone histopatologicznie rozpoznanie glejaka wielopostaciowego LUB rozpoznanie molekularne glejaka zgodnie z kryteriami c-IMPACT-NOW („rozlany glejak gwiaździsty typu dzikiego IDH, z cechami molekularnymi glejaka wielopostaciowego, Stopień IV wg WHO”; wymaga to obecności amplifikacji EGFR, wzmocnienia całego chromosomu 7 ORAZ utraty całego chromosomu 10 lub mutacji promotora TERT). Uczestnicy kwalifikują się, jeśli wcześniejszą diagnozą był glejak o niskim stopniu złośliwości, a następnie dokonano histologicznej diagnozy glejaka wielopostaciowego (np. wtórny GBM).
2. Uczestnicy muszą mieć guza glejowego, który nawraca po wcześniejszej radioterapii pierwszego rzutu (poprzednia dawka musiała wynosić 40-75 Gy i mogła być promieniowaniem fotonowym lub protonowym) oraz muszą mieć jednoznaczne dowody progresji nowotworu w badaniu MRI

3. Tylko kohorta A i podramię 1 kohorty B: Pacjent musi mieć co najmniej jedno mierzalne (>=1 cm x 1 cm) ognisko guza wzmacniające kontrast, dla którego klinicznie wskazana jest radiochirurgia stereotaktyczna (SRS), zgodnie z ustaleniami badacza, oraz musi być w stanie osiągnąć pokrycie docelowego promieniowania bez przekraczania ograniczeń dawki. Cel wzmacniający kontrast nie może mieć maksymalnej średnicy większej niż 4 cm. Choroba wieloogniskowa jest dopuszczalna, o ile spełnione jest to kryterium

   • Podramię 2 kohorty B może mieć guz dowolnej wielkości, a guz nie musi nadawać się do SRS

4. Tylko pacjenci z kohorty B (chirurgiczni): pacjenci muszą przechodzić operację, która jest klinicznie wskazana, zgodnie z ustaleniami ich opiekunów
5. Stan metylacji kwasu O-6-metyloguaniny-deoksyrybonukleinowego (DNA) (MGMT) guza musi być dostępny z dowolnej wcześniejszej próbki guza GBM; wyniki rutynowo stosowanych metod badania metylacji MGMT (m.in. dopuszczalna jest mutagennie oddzielona reakcja łańcuchowa polimerazy [MSPCR] lub ilościowa reakcja łańcuchowa polimerazy [PCR])
6. Pacjenci mogli być leczeni z powodu nieograniczonej liczby wcześniejszych nawrotów, ale nie mogli wcześniej otrzymywać bewacyzumabu ani innych inhibitorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF/VEGFR) (wyjątek: wcześniejsze bewacyzumab jest dopuszczalny, jeśli był podawany w leczeniu martwicy popromiennej zamiast postępujący guz i zatrzymano co najmniej 4 tygodnie przed badaniem MRI wykazującym progresję guza). Wcześniejsze płytki gliadelowe są dozwolone tylko wtedy, gdy zostaną umieszczone podczas pierwszej operacji GBM przy wstępnej diagnozie.

7. Pacjenci musieli wyleczyć się z ciężkiej toksyczności wcześniejszej terapii; wymagane są następujące odstępy czasu od poprzednich zabiegów:

   • 12 tygodni od zakończenia naświetlania
   • 6 tygodni od chemioterapii cytotoksycznej nitrozomocznikiem
   • 3 tygodnie od chemioterapii cytotoksycznej bez nitrozomocznika
   • 4 tygodnie od jakichkolwiek eksperymentalnych środków (niezatwierdzonych przez Food and Drug Administration [FDA] dla glejaka) lub w przedziale czasowym krótszym niż co najmniej 5 okresów półtrwania badanego środka, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy
   • 3 tygodnie od jakiejkolwiek poważnej operacji, w tym operacji mózgu w przypadku nawracającej resekcji guza
8. Jeśli pacjent przyjmuje ogólnoustrojowe kortykosteroidy w celu leczenia obrzęku mózgu i/lub objawów związanych z obrzękiem mózgu, dawka musi wynosić 2 mg deksametazonu (lub jego odpowiednika) dziennie lub mniej przez co najmniej 5 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
9. Pacjenci muszą mieć możliwość połykania leków doustnych
10. Wiek 18 lat lub starszy
11. Stan sprawności Karnofsky'ego >= 60
12. Oczekiwana długość życia > 3 miesiące
13. Bezwzględna liczba limfocytów >= 500/ul

14. Odpowiednia czynność wątroby w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, zdefiniowana w następujący sposób

    • Bilirubina całkowita (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, którzy kwalifikują się do badania, ale są zwolnieni z kryterium kwalifikacyjnego dotyczącego bilirubiny całkowitej) ≤ 2,0 mg/dl
    • AlAT i AspAT ≤ 2,5x górna granica normy (GGN)

15. Odpowiednia czynność nerek w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, zdefiniowana w następujący sposób:

    • Stężenie kreatyniny w surowicy <=1,5 x GGN w placówce LUB obliczony klirens kreatyniny (współczynnik przesączania kłębuszkowego można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) >=50 ml/min u osób ze stężeniem kreatyniny >1,5 x GGN w placówce

16. Status reprodukcyjny

    1. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
    2. Kobiety muszą wyrazić zgodę na niekarmienie piersią podczas badania lub przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
    3. WOCBP musi wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody zapobiegania ciąży (zgodnie z definicją poniżej) od momentu badania przesiewowego do 180 dni od ostatniej dawki badanego leku
    4. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji (zgodnie z definicją poniżej) począwszy od pierwszej dawki badanego leku do 180 dni po ostatniej dawce badanego leku
    5. Mężczyźni z azoospermią i WOCBP, którzy stale nie są aktywni heteroseksualnie, są zwolnieni z obowiązku stosowania antykoncepcji. Jednak te WOCBP muszą nadal przejść testy ciążowe, jak opisano w tej sekcji.

    Uczestnicy w wieku rozrodczym, którzy są aktywni seksualnie, oraz ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej formy antykoncepcji (zgodnie z definicją poniżej) przez cały okres ich uczestnictwa, począwszy od momentu wyrażenia zgody, podczas leczenia w ramach badania i przez 180 dni po ostatniej dawce badanego leku (leków).

    WYSOCE SKUTECZNE METODY ANTYKONCEPCYJNE:

    • Hormonalne metody antykoncepcji, w tym złożone doustne pigułki antykoncepcyjne, krążki dopochwowe, wstrzyknięcia, implanty i wkładki wewnątrzmaciczne (IUD) przez uczestnika WOCBP lub partnera WOCBP mężczyzny. Partnerki mężczyzn biorących udział w badaniu mogą stosować hormonalne środki antykoncepcyjne jako jedną z dopuszczalnych metod antykoncepcji, ponieważ nie będą otrzymywać badanego leku
    • Niehormonalne wkładki domaciczne
    • Obustronne podwiązanie jajowodów
    • Wazektomia

    • Abstynencja seksualna

      • W przypadku wyboru całkowitej abstynencji nie jest konieczne stosowanie żadnej innej metody antykoncepcji.
      • Uczestniczki WOCBP, które zdecydują się na całkowitą abstynencję, muszą nadal wykonywać testy ciążowe.
      • Akceptowalne alternatywne metody wysoce skutecznej antykoncepcji muszą zostać omówione w przypadku, gdy uczestniczki WOCBP zdecydują się zrezygnować z pełnej abstynencji.
17. Uczestnik musi, w opinii Badacza, być w stanie przestrzegać procedur badania
18. Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć procedury badania i wyrazić zgodę na udział w badaniu, przedstawiając pisemną świadomą zgodę (lub mieć prawnie upoważnionego przedstawiciela podpisującego się w imieniu pacjenta, jeśli pacjent fizycznie nie jest w stanie podpisać zgody z powodu deficytu neurologicznego)

Kryteria wyłączenia

Każda z poniższych sytuacji wyklucza uczestnika z udziału w badaniu:

1. Wzmacniający kontrast guz pnia mózgu lub rdzenia kręgowego (pacjenci nie potrzebują MRI kręgosłupa do badań przesiewowych, ale rozpoznany guz rdzenia kręgowego jest wykluczony)
2. Rozlana choroba opon mózgowo-rdzeniowych
3. Wcześniejsze stosowanie bewacyzumabu lub innych inhibitorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF/VEGFR) (wyjątek: wcześniejsze stosowanie bewacyzumabu jest dozwolone, jeśli było podawane w celu leczenia martwicy popromiennej, a nie postępującego nowotworu i zostało przerwane co najmniej 4 tygodnie przed badaniem MRI wykazującym progresję nowotworu) .
4. Pacjenci z klinicznie istotnym efektem masy lub przesunięciem linii środkowej (np. przesunięcie linii środkowej o 1-2 cm)
5. Stosowanie jakichkolwiek leków immunosupresyjnych innych niż sterydy, w tym między innymi antymetabolitów, inhibitorów kalcyneuryny i/lub środków anty-TNF w ciągu sześciu miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku
6. Wcześniejsza diagnoza niedoboru odporności
7. Przebyty przeszczep narządu miąższowego lub szpiku kostnego

8. Choroba autoimmunologiczna lub choroba tkanki łącznej, która ALBO (a) aktywnie zaostrza LUB (b) wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych).

   WYJĄTKI: Pacjenci z cukrzycą typu I, niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, niedoczynnością kory nadnerczy wymagającą jedynie kortykosteroidów w dawce zastępczej, chorobami skóry (takimi jak bielactwo, łuszczyca, pęcherzyca lub łysienie) kontrolowanymi za pomocą leków miejscowych lub stanami, które nie spodziewają się nawrotu w ciągu brak zewnętrznego wyzwalacza mogą się zarejestrować. Pacjenci z astmą, która nie jest aktywnie zaostrzająca, są dopuszczeni. Dopuszcza się pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa w wywiadzie, którzy byli wcześniej leczeni tyreoidektomią lub radiojodem. Dopuszcza się pacjentów z celiakią, u których objawy są kontrolowane dietą bezglutenową. Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów i innymi artropatiami, takimi jak zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zespół Sjögrena, zespół Raynauda oraz pacjenci z dodatnimi wynikami badań serologicznych, takimi jak przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) lub przeciwciała przeciwtarczycowe, powinni być oceniani pod kątem obecności zajęcia narządów docelowych i potencjalnej potrzeby do leczenia systemowego, ale poza tym powinny się kwalifikować.

9. Historia niezakaźnego zapalenia płuc, które wymagało leczenia sterydami
10. Znany aktywny wirus zapalenia wątroby typu B (HBsAg reaktywny) lub aktywny wirus zapalenia wątroby typu C (HCV RNA wykrywalny metodą PCR)
11. Pacjenci z ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w trakcie terapii przeciwretrowirusowej
12. Pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu, są wykluczeni z tego badania. W przeciwnym razie kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym.
13. Każde poważne, niekontrolowane zaburzenie medyczne, niezłośliwa choroba ogólnoustrojowa lub aktywna, niekontrolowana infekcja, która w opinii badacza naraziłaby uczestnika na nadmierne ryzyko związane z badanym leczeniem.

14. Pacjenci z niekontrolowaną lub poważną chorobą sercowo-naczyniową, w tym między innymi z którąkolwiek z poniższych chorób, nie kwalifikują się:

    • Zawał mięśnia sercowego lub niekontrolowana dławica piersiowa w ciągu 90 dni przed wyrażeniem zgody
    • Historia klinicznie istotnych zaburzeń rytmu (takich jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsades pointes)
    • Kardiomiopatia w wywiadzie, zapalenie osierdzia, znaczny wysięk osierdziowy, zapalenie mięśnia sercowego lub zastoinowa niewydolność serca klasy czynnościowej III-IV według New York Heart Association (NYHA)
15. Znana nadwrażliwość na inne przeciwciało monoklonalne, której nie można kontrolować za pomocą standardowych środków (np. leki przeciwhistaminowe i kortykosteroidy)
16. Więźniowie lub poddani niedobrowolnie uwięzieni
17. Osoby, które są przymusowo przetrzymywane w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej (np. choroba zakaźna)
18. Kobiety w ciąży są wykluczone
19. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady obejmują między innymi odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec, żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Celmette-Guerin (BCG) i dur brzuszny. Donosowe szczepionki przeciw grypie są niedozwolone.
20. Uczestnik nie może być jednocześnie włączony do żadnego interwencyjnego badania klinicznego