Wpływ wdychanego tlenku azotu na maksymalne zużycie tlenu podczas ćwiczeń w hipoksji (iNO)

Tło

Podczas ćwiczeń w warunkach niedotlenienia maksymalna wydolność wysiłkowa, określona przez maksymalny pobór tlenu (V̇O2max), jest stopniowo zmniejszana wraz ze spadkiem ciśnienia wdychanego tlenu. Ogólnie przyjmuje się, że to zmniejszenie V̇O2max wynika całkowicie ze zmniejszenia zawartości tlenu we krwi tętniczej. Jednak wcześniejsze prace dotyczące ciężkich przypadków niedotlenienia wykazały większą niż oczekiwano redukcję V̇O2max. Ponadto wywołanego niedotlenieniem upośledzenia V̇O2max nie można było całkowicie wytłumaczyć zmniejszonym wdychanym napięciem O2 i sugeruje, że inne mechanizmy przyczyniają się do spadku V̇O2max. Poprzednie badania wykazały, że upośledzona wymiana gazowa w płucach i zmniejszona szczytowa pojemność minutowa serca, oprócz zmniejszonej zawartości tlenu w krwi tętniczej, były kluczowymi czynnikami przyczyniającymi się do upośledzenia V̇O2max w ciężkim niedotlenieniu (10,5% tlenu wdychanego). Przyczyna upośledzenia wymiany gazowej i zmniejszonej pojemności minutowej serca jest obecnie niejasna, jednak wysunięto hipotezę, że niedotlenieniowy skurcz naczyń płucnych (HPV) może zwiększać płucny opór naczyniowy i ciśnienie w tętnicy płucnej podczas bardzo ciężkich ćwiczeń. Wzrost oporu naczyniowego płuc, w którym pośredniczy HPV, zwiększyłby pracę prawego serca i potencjalnie osłabiłby zdolność serca do pompowania, prowadząc do zmniejszenia objętości wyrzutowej i ostatecznie rzutu serca. HPV wykryto nawet w łagodnym niedotlenieniu (15-18% wdychanego tlenu) u zdrowych ludzi. Wziewny tlenek azotu (iNO) jest selektywnym środkiem rozszerzającym naczynia płucne i wykazano, że zmniejsza on płucny opór naczyniowy podczas ćwiczeń u pacjentów z dysfunkcją naczyń płucnych (tj. przewlekła obturacyjna choroba płuc). Ponadto wykazano, że iNO uwalnia HPV u zdrowych osób. Jeśli iNO może zapobiegać HPV, złagodziłoby to wzrost płucnego oporu naczyniowego w umiarkowanych (~13,6% wdychany tlen) i cięższe (~12,1% wdychanego tlenu) niedotlenienie i poprawić V̇O2max podczas ćwiczeń z niedotlenieniem. Dlatego stawiamy hipotezę, że iNO poprawi V̇O2max podczas ćwiczeń w umiarkowanym i ciężkim niedotlenieniu, wtórnie do obniżonego ciśnienia skurczowego w tętnicy płucnej, co prowadzi do zwiększenia objętości wyrzutowej i szczytowego rzutu serca. Ponadto, większa poprawa V̇O2max, z iNO, będzie obserwowana w ciężkich warunkach niedotlenienia, w porównaniu do zmiany V̇O2max, w której pośredniczy iNO, w umiarkowanym niedotlenieniu. Dostarczyłoby to rozstrzygających dowodów na to, że układ naczyniowy płuc jest kluczowym czynnikiem przyczyniającym się do zmniejszenia V̇O2max zarówno w umiarkowanych, jak i ciężkich stanach niedotlenienia.

Cele próby

Cel: Zbadanie wpływu iNO na maksymalne zużycie tlenu (V̇O2max) podczas wysiłku w warunkach hipoksji.

Hipoteza: Wdychany NO poprawi V̇O2max podczas ćwiczeń z niedotlenieniem, wtórnie do zwiększonej objętości wyrzutowej i szczytowego rzutu serca. Większa poprawa V̇O2max, z iNO, będzie obserwowana w cięższych warunkach niedotlenienia, w porównaniu do zmiany V̇O2max, w której pośredniczy iNO, w umiarkowanym niedotlenieniu.

Projekt badania: Randomizowany projekt krzyżowy z podwójnie ślepą próbą.

Protokół badania: Sześć sesji zostanie zakończonych w ciągu 3 tygodni w następującej kolejności: Dzień 1) Rejestracja uczestników, historia medyczna, standardowa czynność płuc (PFT) i test wysiłkowy krążeniowo-oddechowy (CPET) normoksja oddechowa (21% wdychanego tlenu). Dni 2-5) Losowo uporządkowane eksperymentalne CPET podczas oddychania A) umiarkowane niedotlenienie (13,6% wdychanego tlenu), B) ciężkie niedotlenienie (12,1% wdychanego tlenu), C) umiarkowane niedotlenienie z 40 ppm iNO i D) ciężkie niedotlenienie z 40 ppm iNO. Dzień 6) Próby spoczynkowe i wysiłkowe podczas oddychania, normoksja, umiarkowana i ciężka hipoksja oraz umiarkowana i ciężka hipoksja z iNO, z ultrasonograficznymi pomiarami Dopplera w celu określenia skurczowego ciśnienia w tętnicy płucnej.

Warunki niedotlenienia będą porównywalne do przebywania na wysokości 14 000-17 000 stóp. 17 000 stóp byłoby równoznaczne ze staniem na szczycie King Peak w Jukonie (czwarta najwyższa góra w Kanadzie).

Pierwszego dnia uczestnicy wypełnią procedurę świadomej zgody, wypełnią kwestionariusz dotyczący historii choroby i zostaną poddani badaniu przesiewowemu pod kątem ćwiczeń za pomocą kwestionariusza gotowości do aktywności fizycznej. Tego samego dnia zostaną poddani badaniu czynności płuc i wysiłkowi krążeniowo-oddechowemu. Tego dnia uczestnicy spędzą w laboratorium około trzech godzin.

W dniach 2, 3, 4 i 5 uczestnicy będą oddychać A) umiarkowane niedotlenienie (13,6% wdychanego tlenu), B) ciężkie niedotlenienie (12,1% wdychanego tlenu), C) umiarkowane niedotlenienie z 40 ppm iNO i D) ciężkie niedotlenienie z 40 ppm iNO i mają ocenić przepływ krwi/pojemność serca i wydychane gazy oraz określić czas do wyczerpania w standardowym teście wysiłkowym krążeniowo-oddechowym. Przed drugim dniem kolejność warunków zostanie wybrana losowo, aby upewnić się, że oba CPET z jednego stężenia tlenu (12,1 lub 13,6%) zostaną zakończone przed rozpoczęciem drugiego warunku stężenia tlenu.

Drugiego dnia uczestnik położy się na plecach i odpocznie przez 5 minut. Ich spoczynkowe ciśnienie krwi zostanie określone za pomocą ręcznego osłuchiwania. Spoczynkowa pojemność minutowa serca zostanie oceniona za pomocą nieinwazyjnej kardiografii impedancyjnej, a nasycenie tlenem oszacowane za pomocą pulsoksymetrii. Wentylacja zostanie zmierzona na podstawie analizy wydychanego gazu. Po tych pomiarach podmiot zacznie oddychać w jednym z czterech warunków eksperymentalnych (patrz wyżej). Po 5-minutowym okresie „wymywania” powtórzone zostaną rejestracje wentylacji, pojemności minutowej serca i nasycenia tlenem. Następnie uczestnicy wykonają standardowy test wysiłkowy krążeniowo-oddechowy, kontynuując oddychanie normoksycznym powietrzem. Tego dnia uczestnicy spędzą w laboratorium około trzech godzin.

Dzień 3, 4 i 5 będzie identyczny jak dzień 2, z wyjątkiem tego, że uczestnicy będą oddychać w innych warunkach eksperymentalnych.

W dniu 6 osoba będzie leżeć na wznak i będzie odpoczywać przez 5 minut, aby uzyskać podstawowe pomiary w pozycji leżącej. Następnie uczestnicy siedzą prosto i rejestrowane są podstawowe pomiary. Spoczynkowe układowe ciśnienie krwi zostanie określone za pomocą ręcznego osłuchiwania, a skurczowe ciśnienie tętnicze płucne zostanie określone za pomocą ultrasonografii serca. Spoczynkowa pojemność minutowa serca zostanie oceniona za pomocą nieinwazyjnej kardiografii impedancyjnej. Pomiary spoczynkowe zostaną zakończone podczas oddychania podczas oddychania, normoksji, umiarkowanej i ciężkiej hipoksji oraz umiarkowanej i ciężkiej hipoksji za pomocą iNO (kolejność losowa). Następnie uczestnicy wykonają krótkie serie lekkich ćwiczeń o ustalonej intensywności, a wszystkie pomiary zostaną powtórzone podczas oddychania w normoksji, umiarkowanym i ciężkim niedotlenieniu oraz umiarkowanym i ciężkim niedotlenieniu za pomocą iNO (kolejność losowa). Uczestnicy badania będą ćwiczyć przy lekkim natężeniu przez łącznie ~25 minut (5 minut na warunki). Zarówno w przypadku pomiarów spoczynkowych, jak i wysiłkowych, podczas przełączania między warunkami podany zostanie 10-minutowy czas wymywania.

Czas trwania uczestnika: Każda wizyta zajmie około 3 godzin. Całkowity czas trwania dla każdego uczestnika wyniesie około 18 godzin.

Interwencja

Wziewny tlenek azotu Interwencja: Wdychany NO jest selektywnym środkiem rozszerzającym naczynia płucne i wykazano, że poprawia przepływ krwi do dobrze wentylowanych obszarów płuc (tj. poprawić dopasowanie wentylacji do perfuzji) w stanach z podwyższonym napięciem naczyniowym. Wcześniej wykazano, że wdychany NO obniża ciśnienie w tętnicy płucnej podczas ćwiczeń u pacjentów z chorobami płuc, nie wpływając jednocześnie na ogólnoustrojowe ciśnienie krwi. Należy zauważyć, że zamiast leku rozszerzającego naczynia krwionośne podawanego we wlewie dożylnym zostanie zastosowany selektywny lek rozszerzający naczynia płucne (np. prostacykliną), aby uniknąć rozszerzenia naczyń ogólnoustrojowych, ciężkiego niedociśnienia tętniczego i omdlenia 19-20. Zgodnie z wcześniejszymi pracami, standardowa dawka 40 ppm wdychanego NO będzie podawana przy użyciu obwodu bez ponownego wdychania.

Analiza statystyczna i interpretacja Do oceny zmian V̇O2max przy 1) umiarkowanym i ciężkim niedotlenieniu oraz 2) umiarkowanym i ciężkim niedotlenieniu przy użyciu iNO podczas ćwiczeń, w porównaniu z placebo (stan normoksyczny), zostanie wykorzystana jednokierunkowa ANOVA z powtarzanymi pomiarami. W przypadku znalezienia efektu głównego należy wykonać test t post-hoc Tukeya w celu zlokalizowania różnic. Gdyby iNO poprawiło V̇O2max, sugerowałoby to, że pośredniczony przez niedotlenienie wzrost oporu naczyniowego płuc jest kluczowym czynnikiem przyczyniającym się do upośledzenia pojemności minutowej serca podczas umiarkowanych i ciężkich ćwiczeń z niedotlenieniem.