Wpływ inhibitora ACC na metabolizm lipidów i lipoprotein

Kryteria przyjęcia:

• Wskaźnik masy ciała (BMI) ≥ 25 kg/m2, ale < 40 kg/m2 i co najmniej 2 z 5 cech zespołu metabolicznego (glikemia na czczo >100 mg/dl lub rozpoznanie cukrzycy; BP >130/85; TG >150 mg/dl, cholesterol HDL <40 mg/dl u mężczyzn i <50 mg/dl u kobiet, obwód talii >101 cm u mężczyzn i >89 cm u kobiet).
• NASH zostanie zdefiniowany jako FibroScan® CAP >280 db/m i >7 kPa, LUB wykazany przez biopsję wątroby, plus:
• ALT > GGN, ale < 5 X GGN.
• Wynik FIB4 <3,5 (patrz poniżej)
• BP ≤ 160/100 mmHg.
• Fosfataza alkaliczna ≤ GGN.
• Bilirubina całkowita ≤ ULN (chyba że pacjent ma zespół Gilberta, łagodny problem genetyczny, w którym bilirubina nie jest normalnie sprzężona i bilirubina pośrednia (zwiększa się bilirubina niezwiązana), w którym to przypadku bilirubina bezpośrednia musi być ≤ ULN, a bilirubina całkowita > ULN).
• Liczba płytek krwi ≥ DGN (155 000/mm3).
• Albumina ≥ DGN (3,0 g/l).
• INR ≤ 1,3.
• Stężenie triglicerydów w surowicy na czczo ≤ 350 mg/dl niefarmakologicznie kontrolowane lub farmakologicznie kontrolowane stabilnymi dawkami do 3 leków doustnych przez co najmniej 6 miesięcy. Mogą otrzymywać statyny, jeśli dawka była stabilna przez co najmniej 3 miesiące.
• Pacjenci mogą chorować na cukrzycę, ale muszą mieć HbA1C ≤ 8,0% z kontrolą glikemii niefarmakologicznie lub farmakologicznie stabilnymi dawkami do 3 środków doustnych przez co najmniej 6 miesięcy. Pacjenci przyjmujący stabilną dawkę insuliny długo działającej lub inhibitor GLP-1 do wstrzykiwań mogą zostać włączeni według uznania badaczy.
• Żadne zmiany w lekach wpływających na poziom lipidów, glukozy lub insuliny we krwi nie będą dozwolone podczas badania bez zgody badaczy.

Kryteria wyłączenia:

• Osoby z TG w osoczu >1000 mg/dl w wywiadzie i/lub zapaleniem trzustki.
• Kobiety w wieku rozrodczym.
• Przewlekła choroba nerek określona przez szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego < 30 ml/min/1,73 m² poprzez modyfikację diety w równaniu choroby nerek.
• Udokumentowane przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Osoby z wirusowym zapaleniem wątroby typu C kwalifikują się pod warunkiem, że istnieje dowód trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR) przez ≥ 3 lata.
• Historia aktywnego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 5 lat (można uwzględnić pacjentów z nieczerniakowym rakiem skóry).
• Jakakolwiek inna choroba, stan lub wynik laboratoryjny, który w opinii głównego badacza lub zespołu badań klinicznych naraziłby uczestnika na niedopuszczalne ryzyko lub zakłóciłby ocenę badanego produktu.
• Historia przeszczepów narządów (innych niż rogówka).
• Historia nowotworu wątroby i dróg żółciowych, nawet jeśli podmiot został „wyleczony”.
• Pancreas divisum lub wrodzona wada trzustki
• Historia chirurgii trzustki.
• Osoby przyjmujące leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe inne niż 81 mg ASA na dobę.
• Leczenie immunomodulatorami.
• Leki stosowane w ostrym zapaleniu trzustki, takie jak asparaginaza, azatiopryna, dydanozyna, mekaptourynol, mesalamina, opiaty, pentamidyna, pięciowartościowe leki przeciwmonialne, kwas walproinowy i ryfampicyna.
• Inhibitory OATP, takie jak gemfibrozyl i cyklosporyna. Leki będące substratami dla CYP3A4/5 o wąskim indeksie terapeutycznym – są to: alfentanyl, astemizol, cyzapryd, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus, terfenadyna będą powodem wykluczenia.

a = głównym mechanizmem klirensu PF-05221304 jest aktywny wychwyt w wątrobie (głównie przez wątrobowe transportery OATP1B1/1B3), a następnie wątrobowa reduktaza karbonylowa 1, dehydrogenaza 11b-hydroksysteroidowa i metabolizm z udziałem CYP 3A4/5. Przewiduje się, że silne inhibitory OATP mogą zwiększać stężenie PF-05221304 w osoczu. W związku z tym osoby leczone klinicznie istotnymi inhibitorami OATP zostaną wykluczone z tego badania.