Almonertynib vs. Erlotynib/chemioterapia w leczeniu neoadjuwantowym NSCLC w stadium IIIA-N2 z mutacją EGFR (ANSWER)

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyzna lub kobieta, wiek co najmniej 18 lat, nie więcej niż 75 lat.
2. Wcześniej nieleczony, potwierdzony histologicznie NSCLC z całkowicie lub potencjalnie nadającym się do resekcji niepłaskonabłonkowym NSCLC typu IIIA-N2 (zgodnie z wersją 8 klasyfikacji AJCC). N2 definiuje się jako potwierdzone radiologicznie i patologicznie, nieobjętościowe przerzuty do jednostanowiskowych węzłów chłonnych śródpiersia (węzły chłonne < 2 cm w osi krótkiej), co do których oczekuje się, że będą całkowicie resekcyjne.
3. Próbki tkanki nowotworowej lub próbki krwi są potwierdzone jako mutacje wrażliwe na EGFR za pomocą centralnych testów laboratoryjnych (w tym Ex19del lub L858R, zarówno samodzielnie, jak iz innymi mutacjami EGFR). Jeśli tkanka guza jest dostępna, zaleca się poddanie tkanki guza badaniu. Jeśli tkanka guza jest niedostępna lub pacjent nie może poddać się biopsji tkanki, dopuszcza się również pobranie krwi.
4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 bez pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni i minimalna oczekiwana długość życia 12 tygodni.
5. Co najmniej 1 zmiana, która nie była wcześniej napromieniana, która nie została wybrana do biopsji w okresie badania przesiewowego i którą można dokładnie zmierzyć na początku badania jako >= 10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótkie oś >= 15 mm) za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI), w zależności od tego, która metoda jest odpowiednia do dokładnie powtarzanych pomiarów. Jeśli istnieje tylko jedna mierzalna zmiana, można ją zastosować (jako zmianę docelową), o ile nie została wcześniej napromieniowana, a wyjściowe skany oceny guza są wykonane co najmniej 14 dni przed wykonaniem biopsji przesiewowej.

6. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować metodę antykoncepcji podczas leczenia badanego leku i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu; musi mieć negatywny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia lub wykazać brak ryzyka ciąży, spełniając jedno z poniższych kryteriów:

   1. Okres pomenopauzalny definiowany jako wiek powyżej 50 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych.
   2. Kobiety w wieku poniżej 50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami, a poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) są w zakresie pomenopauzalnym w zakresie laboratoryjnym .
   3. Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, ale nie przez podwiązanie jajowodów.
7. Pacjenci płci męskiej powinni być chętni do stosowania barierowej metody antykoncepcji (tj. prezerwatyw) podczas leczenia badanego leku i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu.
8. Podpisany i opatrzony datą formularz świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. Leczenie dowolnym z poniższych:

   1. Wcześniejsza chirurgiczna resekcja raka płuca.
   2. Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek TKI EGFR.
   3. Wcześniejsze leczenie chemioterapią NSCLC
   4. Wcześniejsze leczenie jakąkolwiek radioterapią na NSCLC
   5. Duży zabieg chirurgiczny (z wyjątkiem założenia dostępu naczyniowego) w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
   6. Leki będące głównie silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 lub wrażliwymi substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku.
2. Każdy współistniejący i/lub inny czynny nowotwór złośliwy, który wymagał leczenia w ciągu 2 lat od podania pierwszej dawki badanego leku.
3. Wszelkie nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii, większe niż stopnia 1. według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania, z wyjątkiem łysienia i neuropatii stopnia 2. związanej z wcześniejszą terapią platyną.
4. Pacjenci ze złośliwym wysiękiem opłucnowym. [jedyny wyjątek: wysięk opłucnowy na tomografii komputerowej (niewidoczny na CXR) lub uznany za zbyt mały i wysięk osierdziowy]
5. Pacjenci, którzy otrzymali szczepionkę przeciw żółtej febrze lub inną atenuowaną żywą szczepionkę podczas leczenia pemetreksedem.
6. Jakiekolwiek objawy ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego lub czynnych skaz krwotocznych, które w opinii Badacza czynią niepożądanym udział pacjenta w badaniu LUB które zagrażałyby przestrzeganiu protokołu, takie jak czynna infekcja. Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane.
7. Oporne na leczenie nudności, wymioty lub przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe, niezdolność do połknięcia badanego leku lub wcześniejsza znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiłaby odpowiednie wchłanianie almonertynibu.

8. Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

   1. Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTc) > 470 ms, uzyskany z 3 elektrokardiogramów (EKG), przy użyciu aparatu EKG kliniki przesiewowej i wzoru Fridericia do korekcji odstępu QT (QTcF).
   2. Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia, blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia, odstęp PR > 250 ms).
   3. Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT.
   4. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <= 40%.
9. Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, śródmiąższowa choroba płuc wywołana lekami, popromienne zapalenie płuc wymagające leczenia sterydami lub jakiekolwiek dowody klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc.

10. Niewystarczająca rezerwa szpiku kostnego lub czynność narządu, o czym świadczy którykolwiek z poniższych wyników badań laboratoryjnych:

    1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) < 1,5 x 10^9 / l;
    2. liczba płytek krwi <100 x 10^9/l;
    3. Hemoglobina < 90 g/l (<9 g/dl);
    4. Aminotransferaza alaninowa > 2,5 x górna granica normy (GGN).
    5. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) > 2,5 x GGN.
    6. Stężenie bilirubiny całkowitej (TBL) > 1,5 x GGN lub > 3 x GGN w obecności udokumentowanego zespołu Gilberta (nieskoniugowana hiperbilirubinemia).
    7. kreatynina > 1,5 x GGN jednocześnie z klirensem kreatyniny < 50 ml/min (zmierzonym lub obliczonym za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta); potwierdzenie klirensu kreatyniny jest wymagane tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny jest > 1,5 x GGN.
11. Kobiety karmiące piersią lub z ujemnym wynikiem testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem leczenia.
12. Historia nadwrażliwości na jakikolwiek aktywny lub nieaktywny składnik almonertynibu lub na leki o podobnej budowie chemicznej lub klasie do almonertynibu.
13. Historia nadwrażliwości na jakikolwiek aktywny lub nieaktywny składnik erlotynibu lub na leki o podobnej budowie chemicznej lub klasie do erlotynibu.
14. W przypadku obecności laktozy w tabletkach pacjenci z rzadkimi chorobami genetycznymi, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy typu Lapp lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni stosować erlotynibu.
15. Pacjenci uczuleni na pemetreksed lub którykolwiek składnik preparatu, karboplatynę lub cisplatynę.
16. Pacjenci z przeciwwskazaniami do pemetreksedu i karboplatyny lub cisplatyny.
17. Każda ciężka i niekontrolowana choroba oczu, która w opinii okulisty może stanowić szczególne zagrożenie dla bezpieczeństwa pacjenta.
18. Ocena badacza, że ​​pacjent nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.
19. Jakakolwiek choroba lub stan, który w opinii badacza mógłby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub zakłócić ocenę badania.