Randomizowane badanie fazy II inhibitora PD-1 INCMGA00012 jako terapii konsolidacyjnej po definitywnej równoczesnej chemioradioterapii (RHAPSODY) (RHAPSODY)

Kryteria przyjęcia:

1. Bądź chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody na badanie.
2. Mieć ukończone ≥19 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
3. Mieć stan sprawności ECOG 0-2 (Załącznik 1).
4. Mają histologicznie potwierdzonego raka płaskonabłonkowego przełyku (ESCC).
5. Wykazano obecność cT1b N1-3 M0 lub T2-4b N0-3 M0 (8. system klasyfikacji AJCC) przed definitywną chemioradioterapią (Załącznik 2).
6. Ukończono ostateczną jednoczesną chemioradioterapię raka przełyku z powodu nieresekcyjnego statusu choroby (takiego jak rak szyjki macicy i T4b), stanu medycznie nieoperacyjnego lub odmowy pacjenta poddania się operacji.
7. Otrzymali chemioterapię fluoropirymidyną lub taksanem plus platyna (w tym między innymi fluorouracyl plus cisplatyna, kapecytabina plus cisplatyna i paklitaksel plus karboplatyna zgodnie ze standardowymi schematami opieki instytutu) jednocześnie z radioterapią. Dozwolony jest jeden lub dwa cykle chemioterapii indukcyjnej przed chemioradioterapią, ale chemioterapia po równoczesnej chemioradioterapii jest niedozwolona.
8. Otrzymali całkowitą dawkę promieniowania co najmniej 50 Gy w ramach równoczesnej chemioradioterapii.
9. Brak progresji po ostatecznej chemioradioterapii ocenionej za pomocą skanu 18F-FDG-PET (lub PET-CT), esophagogastroduodenoskopii (EGD) i CT klatki piersiowej. Odpowiedź kliniczną należy ocenić w ciągu 4 do 8 tygodni po zakończeniu definitywnej chemioradioterapii i w ciągu 3 tygodni przed randomizacją.
10. Mieć dostępną tkankę guza sprzed leczenia do analizy biomarkerów. Do oceny biomarkerów należy przesłać 1 utrwalony w formalinie blok tkanki guza zatopiony w parafinie (FFPE) lub 20 niebarwionych preparatów tkanki guza. Biopsję po chemioradioterapii należy wykonać, jeśli jest to technicznie wykonalne i nie wiąże się z niedopuszczalnym ryzykiem klinicznym, a w przypadku patologicznego raka resztkowego należy przedłożyć tkankę guza do analizy biomarkerów (albo 1 bloczek tkanki guza FFPE albo 20 niebarwionych preparatów tkanki guza) ).

11. Mieć odpowiednie funkcje głównych narządów, co wykazano na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 14 dni przed randomizacją (te kryteria laboratoryjne powinny być również spełnione w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku):

    • Odpowiednia czynność szpiku kostnego określona jako bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm3 i liczba płytek krwi ≥ 75 000/mm3 bez podania czynników wzrostu lub transfuzji krwi w ciągu 7 dni przed badaniem laboratoryjnym.
    • Właściwa czynność nerek z kreatyniną w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) lub klirensem kreatyniny ≥50 ml/min obliczonym przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta (Załącznik 3) lub pomiarem przy użyciu preferowanej metody według standardu opieki instytutu.
    • Odpowiednia czynność wątroby z aminotransferazą alaninową (AlAT) i aminotransferazą asparaginianową (AspAT) ≤ 2,5 x GGN i stężeniem bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x GGN, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub niewydolności wątroby) patologia), których można włączyć do badania pomimo poziomu bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN.
12. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 14 dni przed randomizacją. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
13. Kobiety w wieku rozrodczym przydzielone losowo do ramienia INCMGA00012 muszą wyrażać wolę stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji przez cały okres leczenia badanego leku i 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
14. Niesterylni mężczyźni płci męskiej przydzieleni losowo do ramienia INCMGA00012 i mający partnerki seksualne w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji przez cały okres leczenia badanego leku i 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

1. Wykazał progresję choroby w trakcie lub po zakończeniu definitywnej chemioradioterapii miejscowo zaawansowanego ESCC.
2. Otrzymał sekwencyjną chemioterapię lub chemioradioterapię po zakończeniu równoczesnej chemioradioterapii miejscowo zaawansowanego ESCC.
3. Otrzymał jakąkolwiek immunoterapię lub badany lek w ciągu 4 tygodni przed randomizacją.
4. Otrzymał wcześniej terapię środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2.
5. Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna lub hormonalna, środek badany lub leczenie miejscowe (z wyjątkiem wprowadzenia stentu lub enterostomii żywieniowej w celach paliatywnych) w leczeniu raka.
6. Wszelkie nierozwiązane objawy toksyczności CTCAE stopnia ≥2 z wcześniejszej terapii, z wyjątkiem łysienia, zmęczenia i neuropatii.
7. Przeszedł poważną operację w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania.
8. Ma aktywną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania (tj. z użyciem środków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niedoczynności kory nadnerczy lub niedoczynności przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
9. Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego)
10. Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (>10 mg/dobę prednizolonu lub równoważnika) lub jakiejkolwiek innej formie terapii immunosupresyjnej w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania. Uwaga: Dozwolone jest stosowanie kortykosteroidów miejscowych, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym). Dozwolona jest krótka seria kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergia na środek kontrastowy) lub w leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy).
11. Ma historię przeszczepu narządu, w tym alloprzeszczepu komórek macierzystych.
12. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
13. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
14. Zna historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).

15. Ma aktywną infekcję HBV (wykrywalny HBsAg lub HBV DNA) lub HCV (wykrywalny HCV RNA):

    o W przypadku pacjenta otrzymującego leki przeciwwirusowe przeciwko HBV podczas badania przesiewowego, jeśli pacjent był leczony przez > 2 tygodnie i DNA HBV

16. Znana jest historia lub jakiekolwiek objawy śródmiąższowej choroby płuc, niezakaźnego zapalenia płuc lub zwłóknienia płuc, zdiagnozowanych na podstawie badań obrazowych lub wyników klinicznych. Uwaga: Pacjenci z popromiennym zapaleniem płuc mogą zostać włączeni do badania, jeśli potwierdzono, że popromienne zapalenie płuc jest stabilne (poza ostrą fazą) i istnieje małe prawdopodobieństwo nawrotu.
17. W ciągu ostatnich 3 lat występował inny pierwotny nowotwór złośliwy wymagający aktywnego leczenia, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego lub raka in situ (np. szyjki macicy, piersi, prostaty).
18. Ma schorzenia medyczne lub psychiatryczne, które zagrażają zdolności podmiotu do wyrażenia świadomej zgody lub wypełnienia protokołu lub historia niezgodności.
19. Ma istotne zaburzenia sercowo-naczyniowe w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, takie jak zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie spełniająca wymagania klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA), niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego, incydent naczyniowo-mózgowy lub zaburzenia rytmu serca związane z niestabilnością hemodynamiczną.
20. Ma historię ciężkiej nadwrażliwości na produkty zawierające przeciwciała.
21. Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
22. Jest kobietą w ciąży lub karmiącą piersią.