Specyficzna antygenowo terapia limfocytami T dla pacjentów z nawracającym opornym na leczenie szpiczakiem mnogim

Kryteria przyjęcia:

1. Zdolność do wyrażenia świadomej zgody i udokumentowania świadomej zgody przed rozpoczęciem jakichkolwiek badań lub procedur związanych z badaniem, które nie są częścią standardowej opieki nad chorobą pacjenta. Pacjenci muszą również być chętni i zdolni do przestrzegania procedur badawczych, w tym pozyskiwania określonych próbek badawczych
2. Wiek ≥ 18 lat i oczekiwana długość życia > 3 miesiące
3. Ekspresja HLA-A*0201 określona metodą typowania opartą na sekwencjach w wysokiej rozdzielczości
4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1, z wyjątkiem ECOG > 1, jeśli jest związany z niedawnym złamaniem kości
5. Pacjenci muszą mieć potwierdzone rozpoznanie MM

6. Zidentyfikowano nawrotową/oporną na leczenie chorobę, która obejmuje:

   1. Wcześniejsza terapia składająca się z co najmniej trzech (3) standardowych schematów, w tym inhibitora proteasomu, IMiD lub terapii celowanej anty-CD38.

      Uwaga: Terapia indukcyjna, autologiczny przeszczep komórek macierzystych (ASCT) i terapia podtrzymująca, jeśli są podawane sekwencyjnie bez interwencji choroby postępującej (PD), są uważane za jeden „schemat”

   2. Oporny MM można zdefiniować jako chorobę oporną na leczenie w trakcie terapii lub wykazującą progresję w ciągu 60 dni od ostatniej terapii.

7. Mieć mierzalną chorobę zdefiniowaną przez:

   1. Białko M w surowicy ≥ 0,5 g/dl
   2. Białko M w moczu ≥ 200 mg/24h
   3. Wolne łańcuchy lekkie w surowicy (FLC) ≥ 10 mg/dl z nieprawidłowym współczynnikiem FLC Uwaga: Pacjenci z IgA MM, u których elektroforeza białek surowicy (sPEP) została uznana za niewiarygodną z powodu jednoczesnej migracji prawidłowych białek surowicy z paraproteiną w regionie β , można uznać za kwalifikujące się, o ile całkowity poziom IgA w surowicy jest > prawidłowy.

8. Dopuszczalne parametry laboratoryjne:

   1. AspAT/AlAT ≤ 2,5 × GGN
   2. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, którzy mogą zostać włączeni, jeśli stężenie bilirubiny sprzężonej mieści się w granicach normy
   3. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2,5 mg/dl lub szacowany klirens kreatyniny (CL) ≥ 30 ml/min i niezależna od dializy
   4. ALC > 1000 komórek/µl
9. Powrót do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego toksyczności niehematologicznej po wcześniejszym leczeniu, z wyłączeniem łysienia i neuropatii obwodowej stopnia 2.
10. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu na obecność ciąży w momencie włączenia do badania iw trakcie badania. Aktywne seksualnie kobiety w wieku rozrodczym, o ile nie są chirurgicznie bezpłodne, muszą być chętne do stosowania wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń, zdefiniowanych jako takie, które skutkują niskim odsetkiem niepowodzeń (tj. mniej niż 1% rocznie), takich jak implanty, zastrzyki , złożone doustne środki antykoncepcyjne, wkładki wewnątrzmaciczne (IUD) lub partner po wazektomii
11. Pacjenci płci męskiej, których partnerzy mogą zajść w ciążę, muszą zostać poddani wazektomii lub zgodzić się na stosowanie prezerwatywy oprócz tego, że ich partnerki będą stosować inną metodę antykoncepcji, co skutkuje wysoce skuteczną metodą kontroli urodzeń, zdefiniowaną jako taka, która skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń (tj. mniej niż 1% rocznie), takie jak implanty, zastrzyki, złożone doustne środki antykoncepcyjne lub wkładki domaciczne. Pacjenci nie powinni odbywać stosunków seksualnych z kobietami w ciąży lub karmiącymi bez antykoncepcji o podwójnej barierze • Nie są w ciąży, nie karmią piersią ani nie spodziewają się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub skriningowej przez jeden rok od podania limfocytów T NEXI-002

Kryteria wyłączenia:

1. Mają czynną chorobę mózgu lub opon mózgowych związaną z chorobą nowotworową
2. Mają niedokrwistość hemolityczną, białaczkę plazmatyczną, makroglobulinemię Waldenstroma, zespół POEMS, amyloidozę, plazmacytomę, istotną chorobę autoimmunologiczną lub inną złośliwą chorobę
3. Historia allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych
4. Mają aktywne lub niekontrolowane infekcje z pozytywnymi posiewami i/lub wymagają leczenia środkami przeciwinfekcyjnymi dożylnymi
5. Echokardiogram lub MUGA z frakcją wyrzutową lewej komory < 45%

6. Historia klinicznie istotnych chorób sercowo-naczyniowych, w tym między innymi:

   1. Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania
   2. Udar lub przemijający napad niedokrwienny w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania
   3. Klinicznie istotna arytmia serca
   4. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze: skurczowe ciśnienie krwi (SBP) > 180 mmHg, rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) > 100 mmHg
   5. Zastoinowa niewydolność serca (klasa III-IV według New York Heart Association [NYHA])
   6. Zapalenie osierdzia lub klinicznie istotny wysięk w osierdziu
   7. Zapalenie mięśnia sercowego
7. Klinicznie istotne upośledzenie czynności płuc, w tym konieczność podawania dodatkowego tlenu w celu utrzymania odpowiedniego natlenienia

8. Kwalifikujący się pacjenci nie będą przyjmować żadnych sterydów w dawce ≥10 mg prednizonu na dobę lub jego odpowiednika ani innych leków immunosupresyjnych, takich jak takrolimus, cyklosporyna itp.

   a. Dozwolone jest przerywane miejscowe, wziewne lub donosowe kortykosteroidy

9. Historia objawowej zakrzepicy żył głębokich (DVT) lub zatorowości płucnej (PE) wymagającej systemowego leczenia przeciwzakrzepowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem
10. Choroba autoimmunologiczna w wywiadzie (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy itp.) skutkująca uszkodzeniem narządów końcowych lub wymagająca ogólnoustrojowej immunosupresji/środków modyfikujących chorobę ogólnoustrojową w ciągu ostatnich 2 lat przed włączeniem. Do badania mogą zostać zakwalifikowani pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący stabilną dawkę hormonu zastępczego tarczycy oraz osoby z kontrolowaną cukrzycą typu 1 stosujące stabilny schemat insuliny
11. seropozytywny ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV); Test na obecność wirusa HIV w ciągu 2 lat od rejestracji

12. Seropozytywny i z dowodami aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV). Kwalifikują się pacjenci z ujemnym wynikiem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i DNA wirusa HBV

    1. Pacjenci, którzy mieli HBV, ale otrzymywali leczenie przeciwwirusowe i wykazują niewykrywalne wirusowe DNA przez 6 miesięcy, kwalifikują się
    2. Pacjenci, którzy są seropozytywni z powodu szczepionki HBV, kwalifikują się

13. Seropozytywna i z aktywną infekcją wirusową wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV)

    a. Kwalifikują się pacjenci, którzy mieli HCV, ale otrzymywali leczenie przeciwwirusowe i nie wykazują wykrywalnego DNA wirusa HCV przez 6 miesięcy

14. Drugi pierwotny inwazyjny nowotwór, który nie jest w remisji od ponad 2 lat. Wyjątki, które nie wymagają 2-letniej remisji to: nieczerniakowy rak skóry; rak in situ (szyjka macicy, pęcherz moczowy, pierś itp.) lub zmiana śródnabłonkowa płaskonabłonkowa w badaniu cytologicznym; zlokalizowany rak gruczołu krokowego (wskaźnik Gleasona < 6); lub wycięty czerniak in situ
15. Historia urazu lub poważnej operacji w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania
16. Każdy poważny podstawowy stan medyczny lub psychiatryczny, który może zaburzać zdolność pacjenta do przyjęcia lub tolerowania planowanego leczenia i obserwacji
17. Znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik limfocytów T NEXI-002, cyklofosfamid, fludarabinę lub tocilizumab
18. Szczepienie jakąkolwiek szczepionką zawierającą żywe wirusy w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Dozwolone jest coroczne szczepienie inaktywowane przeciwko grypie
19. Demencja lub zmieniony stan psychiczny, który uniemożliwia zrozumienie i wyrażenie świadomej zgody

20. Historia drgawek, afazji, psychozy lub innych przewlekłych, istotnych klinicznie zaburzeń neurologicznych

    a. Kwalifikują się pacjenci z odległym wywiadem napadów padaczkowych, które są dobrze kontrolowane lekami przeciwdrgawkowymi i bez żadnego epizodu napadu padaczkowego przez 6 miesięcy

21. Wszelkie kwestie, które w opinii badacza mogłyby stanowić przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu lub zakwestionować wyniki badania