Badanie pembrolizumabu i olaparybu u osób z przerzutowym gruczolakorakiem przewodowym trzustki i niedoborem rekombinacji homologicznej lub wyjątkową odpowiedzią na leczenie na terapię opartą na platynie

Kryteria przyjęcia:

1. Jest to wersja próbna na poziomie platyny w ramach pierwszej lub drugiej linii.

   Uczestnicy muszą mieć albo stabilną chorobę, albo odpowiadającą na nią chorobę w ramach aktualnego pierwszego lub drugiego rzutu leczenia platyną choroby przerzutowej.

2. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej z potwierdzonym cytologicznie lub histologicznie gruczolakorakiem trzustki z przerzutami lub rakiem z komórek groniastych ze zmianami genów rekombinacji homologicznej lub wrażliwością na platynę.

   Pacjenci zostaną przypisani do kohort na podstawie ich zmian genetycznych i odpowiedzi klinicznej.

   Rozwarstwienie pacjentów do różnych kohort będzie zgodne z bardziej kanoniczną kolejnością genów rekombinacji homologicznej (gen HR). Na przykład pacjenci, którzy spełniają kryteria zarówno dla kohort A, jak i B, zostaną przydzieleni do kohorty A, a nie do B. Kohorty zostaną zdefiniowane w następujący sposób przez zatwierdzony przez CLIA NGS lub MSK-IMPACT część A lub C:

   • Kohorta A: Pacjenci z patogennymi zmianami linii zarodkowej lub zmianami somatycznymi 3 podstawowych genów HR (BRCA1/2 lub PALB2), u których choroba jest stabilna lub odpowiada na leczenie pierwszego lub drugiego rzutu terapią platyną w dwóch kolejnych badaniach obrazowych w ciągu co najmniej 4 miesięcy kwalifikują się do włączenia do Kohorty A.
   • Kohorta B: Pacjenci z patogennymi, somatycznymi lub germinalnymi zmianami 15 genów HR niezwiązanymi z rdzeniem (ATM, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, CHEK2, FAM175A, FANCA, FANCC, MUTYH, NBN, RAD50, RAD51, RAD51C, RTEL1), którzy u których choroba jest stabilna lub odpowiada na leczenie pierwszego lub drugiego rzutu platyną w dwóch kolejnych badaniach obrazowych w ciągu co najmniej 4 miesięcy, kwalifikują się do włączenia do kohorty B.
   • Kohorta C: Pacjenci bez żadnej z powyższych zmian genu HR, zaliczeni do Kohorty A i B, którzy mają wrażliwość na platynę, definiowaną jako odpowiedź częściowa (PR) lub odpowiedź całkowita (CR) w celu uzyskania najlepszej całkowitej odpowiedzi (BOR) podczas co najmniej 4 miesiące na terapii opartej na platynie. Warianty o nieznanym znaczeniu kandydujących genów HR z kohorty A lub B będą kwalifikować się do kohorty C, jeśli spełnią kryterium częściowej odpowiedzi na platynę.
   • Warianty o nieznanym znaczeniu (VUS) lub łagodne polimorfizmy powyżej 17 genów HR z kohorty A i B są uważane za niepatogenne i zostaną wykluczone z kohorty A lub B. Jeśli jednak uczestnik wykaże wrażliwość na platynę, pacjent może zostać uznany za kwalifikującego się dla Kohorty C.
3. Nawrót po operacji leczniczej kwalifikuje się, jeśli nawrót nastąpił > 6 miesięcy po ostatniej dacie leczenia uzupełniającego, a u uczestnika występuje co najmniej stabilna lub odpowiadająca na leczenie platyną choroba i spełnia powyższe kryteria genomowe lub wrażliwości na platynę.
4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 .

5. Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego mierzoną w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku, jak określono poniżej:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/μl
   • Hemoglobina ≥9,0 g/dl lub ≥5,6 mmol/la
   • Płytki krwi ≥100 000/μl
   • Bilirubina całkowita ≤ 2 × GGN
   • AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤2,5 × GGN (≤5 × GGN w przypadku przerzutów do wątroby)
   • Kreatynina ≤2 × GGN
6. Kwalifikują się pacjenci z mierzalną chorobą i/lub niemierzalnymi lub bez dowodów choroby ocenianych na początku badania za pomocą CT (lub MRI, gdy CT jest przeciwwskazane).

7. Postmenopauza lub dowód niezdolności do zajścia w ciążę u kobiet w wieku rozrodczym: ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy. Okres pomenopauzalny definiuje się jako:

   • Brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po zaprzestaniu egzogennej terapii hormonalnej
   • Poziomy hormonu luteinizującego (LH) i folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym u kobiet poniżej 50 roku życia
   • Wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu
   • Menopauza wywołana chemioterapią z przerwą >1 roku od ostatniej miesiączki
   • Sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)

Kryteria wyłączenia:

1. Progresja choroby w platynie pierwszej lub drugiej linii w przypadku przerzutowego PDAC lub raka groniastego.
2. Pacjenci z drugim (lub więcej) rakiem pierwotnym, WYJĄTKI: odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry, leczony wyleczalnie rak szyjki macicy in situ, rak przewodowy in situ (DCIS), raki stopnia 1 lub chłoniaki o niskim stopniu złośliwości leczone wyleczalnie, bez objawów choroby i niewymagające aktywnego leczenia przed włączeniem do badania kwalifikują się
3. Spoczynkowe EKG z QTC ≥ 450 ms wykryte w 2 lub więcej punktach czasowych w ciągu 24 godzin lub wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego QT. Jeśli EKG wykaże QTC ≥ 450 ms, pacjent zostanie zakwalifikowany tylko wtedy, gdy powtórne EKG wykaże QTC ≤ 450 ms.
4. Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową lub z cechami wskazującymi na MDS/AML.
5. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego.
6. Pacjenci z objawowymi niekontrolowanymi przerzutami do mózgu. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany do zakwalifikowania. Pacjent może otrzymać stabilną dawkę kortykosteroidów przed iw trakcie badania, o ile leczenie sterydami rozpoczęto co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem, a dawka sterydów wynosi < 10 mg/dobę. Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego, chyba że uznano, że otrzymali ostateczne leczenie z tego powodu i dowody na klinicznie stabilną chorobę przez 28 dni.
7. Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
8. Rozpoznanie niedoboru odporności lub przewlekła ogólnoustrojowa terapia sterydowa (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub jakakolwiek inna forma leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
9. Pacjenci z obniżoną odpornością, np. pacjenci, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).

10. Pacjenci ze stwierdzonym czynnym zapaleniem wątroby (tj. wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C).

    1. Aktywny wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) jest definiowany przez znany pozytywny wynik antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B i brak HBsAg).
    2. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
    3. Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).
11. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie jakimkolwiek inhibitorem PARP, w tym olaparybem.
12. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie jakimkolwiek środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2.
13. Otrzymał terapię ogólnoustrojową 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia
14. Pacjenci, u których niedawno stosowano badany lek, nie kwalifikują się, chyba że upłynęły co najmniej 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania badanego środka przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
15. Żywe szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i podczas udziału w badaniu są niedozwolone. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi szczepionki przeciw odrze, śwince, różyczce, ospie wietrznej/półpaśca, żółtej gorączce, wściekliźnie, BCG i durowi brzusznemu. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
16. Niedozwolona jest aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z użyciem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
17. Radioterapia paliatywna musi być zakończona co najmniej 14 dni przed 1. dniem 1. cyklu.
18. Jeśli uczestnik przeszedł poważną operację w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
19. Uczestnicy musieli wyzdrowieć ze wszystkich AE z powodu wcześniejszych terapii do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego. Uczestnicy z neuropatią stopnia ≤2 mogą się kwalifikować. Uczestnicy z łysieniem ≤2. stopnia również mogą się kwalifikować.
20. Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowane inhibitory CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Wymagany okres wymywania przed rozpoczęciem wynosi 2 tygodnie.
21. Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowane induktory CYP3A (np. bosentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem wynosi 5 tygodni dla enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie dla innych środków.