Miary wyników i biomarkery w kohorcie pacjentów z rdzeniowym zanikiem mięśni typu III/IV (SMOB)

Rdzeniowy zanik mięśni jest autosomalną recesywną chorobą neurodegeneracyjną charakteryzującą się degeneracją motoneuronów rdzenia kręgowego, zanikiem mięśni szkieletowych i uogólnionym osłabieniem. Jest to spowodowane przez homozygotyczne zaburzenie genu przetrwania neuronu ruchowego 1 (SMN1) przez delecję, konwersję lub mutację. Rdzeniowy zanik mięśni (SMA) jest chorobą genetyczną, która dotyka głównie dzieci, ale także niektórych dorosłych. Utrata neuronu ruchowego często powoduje poważne osłabienie mięśni, powodując śmierć dotkniętych nią niemowląt przed ukończeniem 2 roku życia. Istnieją typy I, II i III, które dotykają dzieci, oraz typ IV, który dotyka dorosłych. Częstość występowania tej rzadkiej choroby wynosi około 1/30 000 urodzeń. Choroba charakteryzuje się wolno postępującym osłabieniem mięśni przez wiele lat u pacjentów z łagodniejszą postacią.

SMA jest spowodowane utratą SMN1 i zachowaniem co najmniej 1 kopii wysoce homologicznego SMN2. Zdarzenie alternatywnego splicingu w pre-mRNA powstającym z SMN2 skutkuje wytwarzaniem niskich poziomów funkcjonalnego białka SMN. Początek i ciężkość choroby, a zatem typ, korelują głównie z liczbą kopii SMN2 (i teoretycznie z poziomem białka SMN), co stanowi molekularną podstawę klasyfikacji różnych podtypów SMA. Pacjenci z typem III mają 3-4 kopie, a pacjenci z typem 4 zwykle mają 4 kopie lub więcej. Około 30% pacjentów ma SMA typu III, co wiąże się z początkiem choroby w wieku od 18 miesięcy do dorosłości. Z definicji osiąga się możliwość stania lub chodzenia bez podparcia, chociaż wielu pacjentów traci te zdolności później wraz z postępem choroby (Zerres.K i wsp. 1995). Pacjenci zwykle zgłaszają się z objawami upadków, trudnościami we wchodzeniu po schodach i innymi cechami osłabienia proksymalnego i deficytu oddechowego. Nieprawidłowe cechy chodu są powszechne w celu zrekompensowania osłabienia, a wielu pacjentów jest w stanie kontynuować chodzenie pomimo poważnego osłabienia. U pacjentów ambulatoryjnych można zaobserwować deformację stopy. Długość życia jest normalna w SMA typu III. Niektóre klasyfikacje SMA obejmują dodatkowy podtyp choroby na łagodnym końcu kontinuum. W takim przypadku pacjentów można sklasyfikować jako chorych na SMA typu IV. Pacjenci z typem IV, reprezentujący mniej niż 5% SMA, są chodzący i mają najłagodniejszą postać SMA. Prezentacja jest bardzo podobna do typu III i wyróżnia się wyłącznie późniejszym początkiem w wieku dorosłym (Zerres K. i in. 1995, Piepers S. i in. 2008). Chociaż początek typu IV nie jest jasno określony, często uważa się, że ma on miejsce w wieku 30 lat lub później. Wyjątkowo wolne tempo progresji późnego początku SMA typu IIIb i IV podkreśla, że ​​potrzebne są bardziej czułe narzędzia do monitorowania siły mięśni w badaniach klinicznych.

Udokumentowanie stanu funkcjonalnego w SMA jest ważne, ponieważ wszyscy pacjenci wykazują ograniczenia w codziennym funkcjonowaniu, a zachowanie lub poprawa jest celem interwencji farmakologicznej. Niezależnie od tego, precyzyjnie zaprojektowana opieka wspierająca, rehabilitacyjna i paliatywna może częściowo zmniejszyć obciążenie chorobą i zmienić historię naturalną. Leczenie ma na celu zajęcie się pierwotnymi i wtórnymi skutkami osłabienia mięśni i powinno obejmować leczenie powikłań płucnych, wsparcie żywieniowe i żołądkowo-jelitowe, opiekę ortopedyczną, interwencje rehabilitacyjne i opiekę u schyłku życia. Ustalono standardy opieki nad SMA, ale potrzebne są ulepszone i bardziej szczegółowe dyrektywy w tym zakresie (Wang CH i in. 2007). Ważne jest, aby zrozumieć spodziewany naturalny przebieg SMA, aby przewidywać i stratyfikować ryzyko, monitorować funkcjonowanie za pomocą odpowiednich środków, określać odpowiednie opcje leczenia i przeprowadzać interwencję na czas. Proaktywna opieka i podejmowanie decyzji dotyczących leczenia przez zespół terapeutyczny i rodzinę mają ogromne znaczenie. Przedkliniczny postęp w dziedzinie SMA był szybki od czasu identyfikacji SMN1 jako odpowiedzialnego genu w 1995 r. i stworzenia pierwszego modelu mysiego w 2000 r. (Hsieh-Li HM i in., 2000).

Przeprowadzono kilka klinicznych prób terapeutycznych w SMA bez powodzenia. Pierwsze bardzo udane terapie w mysich modelach SMA zostały opublikowane w 2010 roku przy użyciu terapii genowej w celu zastąpienia genu SMN1 (Foust KD i in., 2010). Później przeprowadzono badanie fazy 1 z zastosowaniem ogólnoustrojowej terapii genowej AAV9 w celu zastąpienia SMN1 u niemowląt z SMA typu I. Pojedyncza dożylna infuzja wektora wirusowego związanego z adenowirusem, zawierającego DNA kodujące SMN, skutkowała dłuższym przeżyciem, lepszym osiągnięciem kamieni milowych motorycznych i lepszą funkcją motoryczną niż w kohortach historycznych (Mendell. R i in., 2017). Niedawno opracowanie antysensownych terapii oligonukleotydowych, które mogą modyfikować splicing SMN2 w celu włączenia eksonu 7 i wytwarzania zwiększonych ilości białka SMN pełnej długości, przyniosło obiecujące wyniki. Nusinersen jest antysensownym oligonukleotydem. Został opracowany do leczenia rdzeniowego zaniku mięśni (SMA). W badaniu CHERISH wśród dzieci z późnym początkiem SMA zaobserwowano znaczną poprawę funkcji motorycznych po leczeniu Nusinersenem w porównaniu z zabiegiem pozorowanym. Osoby z późnym początkiem SMA i ich opiekunowie wskazywali, że stabilizacja ich obecnego stanu spełni ich oczekiwania terapeutyczne i będzie stanowić klinicznie znaczącą odpowiedź. W tym badaniu, podobnie jak w badaniu ENDEAR dotyczącym SMA o początku wczesnodziecięcym (najprawdopodobniej sklasyfikowanym jako SMA typu 1), odkryli, że Nusinersen ma zdolność wywoływania znaczących zmian w przebiegu klinicznym SMA. W tym badaniu ponad połowa dzieci z grupy Nusinersen miała wzrost od wartości początkowej do 15 miesiąca w skali Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded (HFMSE) o co najmniej 3 punkty (tj. klinicznie znacząca poprawa), co jest rzadkością wśród dzieci z późnym początkiem SMA (Mercuri E. i in., 2018). To badanie miało pewne ograniczenia, nie brano pod uwagę żadnej postaci SMA u dorosłych. W badaniu 16% zapisanych dzieci miało 6 lat lub więcej. Przedstawione wyniki są zgodne z wynikami wcześniejszych badań otwartych, w których uczestniczyły dzieci w wieku do 15 lat. Badania wykazały, że Nusinersen miał pozytywny wpływ na populacje dzieci z SMA typu II lub III, które były szersze i bardziej heterogeniczne niż populacja włączona do tego badania. Dlatego ważne jest zbadanie wpływu Nusinersena na typ III i IV oraz umożliwienie dorosłym pacjentom skorzystania z tej nowej terapii. W tym celu niezbędne jest posiadanie skutecznych biomarkerów do oceny skuteczności Nusinersen, ponieważ pozostaje on nieco kontrowersyjny, biorąc pod uwagę jego wysoką cenę i wysoce inwazyjną aplikację. W tym kontekście oceny terapeutycznej wybór miar wyników miał ogromne znaczenie. Co więcej, chociaż poczyniono postępy w patogenezie SMA, wciąż nieznane są czynniki, które mogłyby wyjaśnić zmienność ciężkości choroby wśród pacjentów.

Projekt "NH-SMA" ma przyczynić się do wypełnienia luki za pomocą wiarygodnych i operacyjnych pomiarów wyników dla SMA typu III i IV. Analizując wiarygodność obrazowania (kręgosłupa i mięśni), analizę elektrofizjologiczną (MUNIX) i oceniając ewolucję funkcji oddechowych dla kohorty 50 pacjentów. Badacze wykorzystaliby również możliwość pobrania próbek biologicznych w celu zbadania markerów genetycznych i oceny jakości życia pacjentów za pomocą kwestionariusza QoL-gNMD. Celem badaczy jest zbudowanie bazy danych, która pozwoli nam ocenić skuteczność nowej terapii dla dorosłych pacjentów z SMA, badając historię naturalną choroby. Badacze rozdzielili różne ekspertyzy w pakiecie roboczym, w który zaangażowanych jest kilka ośrodków.

To badanie jest oryginalne, ponieważ ocenia parametry qMRI i MUNIX w korelacji z biomarkerami krwi. Według naszej wiedzy nie ma ilościowych biomarkerów MRI (rdzeniowych i mięśniowych) i/lub elektrofizjologicznych (technika MUNIX) wyróżnionych w celu śledzenia progresji postaci dorosłych SMA typu III i IV. To badanie pilotażowe umożliwiłoby identyfikację markerów predykcyjnych progresji choroby oraz dysponowanie sprawdzonymi, wrażliwymi na zmiany i odpowiednimi narzędziami pomiarowymi, które można by wykorzystać jako punkty końcowe w przyszłych próbach terapeutycznych.

Głównym celem jest identyfikacja potencjalnych markerów (klinicznych, biologicznych, genetycznych, obrazowych) ewolucji stanu zdrowia. Ewolucja stanu zdrowia zostanie oceniona po 6, 12, 18 i 24 miesiącach od włączenia. Głównym punktem jest 24-miesięczna obserwacja. Pozostałe punkty zostaną zachowane jako punkty drugorzędne.

Ewolucja stanu zdrowia zostanie oceniona za pomocą

• Badanie kliniczne :
• MFM-32 (złoty standard, pomiar funkcji motorycznych), RULM (poprawiony moduł kończyny górnej) HFMSE (rozszerzona skala funkcjonalnej motoryki Hammersmitha), SMAFRS (skala oceny funkcjonalnej rdzeniowego zaniku mięśni)
• Ocena siły mięśniowej (QMT)
• prędkość chodu, 30 s z siedzenia do stania, wchodzenie po 4 schodach
• Ocena funkcji oddechowych
• Ocena jakości życia, bólu i zmęczenia: QoL-NMD-V1, EVA, EVN, FSS
• Obrazy: MRI mięśni, kręgosłupa i czaszki
• Badanie elektrofizjologiczne
• Analizy biologiczne i biochemiczne: pobieranie próbek krwi, dawkowanie NF, genetyka, proteomika, biobankowanie Głównymi analizami stosowanymi obecnie do określenia stanu pacjenta są badanie kliniczne, w szczególności punktacja MFM-32, która jest złotym standardem, RULM oraz ocena funkcji oddechowych. Pozostałe analizy przyniosą dane uzupełniające. Ich porównanie ze zwykłymi analizami pozwoli nam sprawdzić, czy możliwe jest wykrycie subtelniejszych zmian w stanie pacjenta.

Celem drugorzędnym jest identyfikacja potencjalnych markerów (klinicznych, biologicznych, genetycznych, obrazowych) odpowiedzi na leczenie w podgrupie pacjentów, którzy będą leczeni. Odpowiedź na leczenie zostanie oceniona po 6, 12, 18 i 24 miesiącach od włączenia.

Oceniona zostanie odpowiedź na leczenie To badanie jest wieloośrodkowym, prospektywnym badaniem, w którym przez 24 miesiące obserwowano kohortę 100 pacjentów w wieku od 18 do 70 lat cierpiących na SMA typu III i IV.

Wybór badania prospektywnego najprawdopodobniej spełni te cele. Planowanych jest pięć wizyt ewaluacyjnych w D0, M6, M12, M18 i M24. Dwuletnia obserwacja jest konieczna ze względu na zmienność i tempo progresji tej przewlekłej choroby. Ten okres jest również odpowiedni do lepszego oszacowania klinicznie znaczącej różnicy badanych miar wyniku. W związku z tym 24-miesięczna kontrola będzie prowadzona z wizytą co rok. Kwestionariusz między wizytami będzie wypełniany telefonicznie raz w roku między dwiema wizytami, aby zapewnić bardziej regularną obserwację rozwoju choroby i zminimalizować liczbę pacjentów utraconych z obserwacji.

Objętych zostanie 100 pacjentów. Badacze szacują, że 70 osób będzie mogło samodzielnie chodzić, a 30 będzie poruszało się na wózkach inwalidzkich. Około 40 pacjentów z typem III będzie leczonych Nusinersenem podczas 2-letniej obserwacji i nie będą oni oceniani pod kątem naturalnej historii SMA.

Wielkość próby pozwoli na przybliżenie odpowiednich ilorazów nieparzystości w odniesieniu do celów głównych (ewolucja stanu zdrowia) i drugorzędnych (odpowiedź na leczenie).

Badanie oceni markery 1) ewolucji stanu zdrowia; 2) odpowiedź na leczenie.

Ewolucja stanu zdrowia zostanie oceniona po 6, 12, 18 i 24 miesiącach od włączenia. Stan zdrowia będzie mierzony na podstawie wielu parametrów (badanie kliniczne, obrazowanie, badanie elektrofizjologiczne, analizy biologiczne i biochemiczne). Odpowiedź na leczenie zostanie oceniona w podgrupie leczonych pacjentów, po 6-12-18- i 24 miesiącach od włączenia. Odpowiedź na leczenie zostanie oceniona poprzez poprawę wyników klinicznych i jakości życia. Biomarkery predykcyjne progresji choroby SMA typu III i IV zostaną ocenione od punktu początkowego do końca badania

Oczekuje się, że badanie to pomoże zidentyfikować wiarygodne markery ilościowe, które pozwolą na lepsze zrozumienie postępu choroby oraz lepsze zarządzanie i obserwację pacjentów.