Badanie II fazy dotyczące stosowania sitwatynibu w skojarzeniu z tislelizumabem u pacjentów z zaawansowanym rakiem dróg żółciowych (BTC-BGB)

Kryteria przyjęcia:

• 1. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia uzyskane od uczestnika przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych 2. Wiek ≥ 20 lat w chwili przystąpienia do badania 3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 4. Przewidywana długość życia ≥ 16 tygodni 5. Histologicznie potwierdzona BTC, w tym rak dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych, rak pozawątrobowych dróg żółciowych, rak pęcherzyka żółciowego, rak brodawki Vatera 6. Nieoperacyjny lub nawracający 7. Nieskuteczna chemioterapia pierwszego rzutu z powodu zaawansowanego BTC, ale nie więcej niż 2 linie wcześniejszego schematu chemioterapii 8. Co najmniej jedna mierzalna zmiana, którą można dokładnie ocenić na początku badania za pomocą tomografii komputerowej (CT) (obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego [MRI], gdy CT jest przeciwwskazane) i nadaje się do ponownej oceny zgodnie z RECIST 1.1.

  9. Masa ciała >30kg 10. Odpowiednia prawidłowa czynność narządów i szpiku mierzona w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku, zgodnie z poniższą definicją:

  • Hemoglobina ≥9,0 g/dl

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10 9/l

  • Liczba płytek krwi ≥ 75 x 10 9/l
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) lub szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego ≥ 60 ml/min/1,73 m2 według równania Współpracy Epidemiologii Chronicznej Choroby Nerek
  • AspAT i ALT ≤ 3,0 x GGN lub AspAT i ALT ≤ 5,0 x GGN u pacjentów z udokumentowanymi przerzutami do wątroby
  • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x GGN (bilirubina całkowita musi wynosić <3 x GGN u pacjentów z zespołem Gilbertsa)
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 lub czas protrombinowy ≤ 1,5 x GGN

  • Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x GGN

    11. Pacjenci z nieaktywnym/bezobjawowym nosicielem, przewlekłym lub aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) muszą mieć kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) HBV < 500 IU/ml (lub 2500 kopii/ml) podczas badania przesiewowego 12. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić chęć stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji przez cały czas trwania badania i ≥ 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków oraz mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy ≤ 7 dni od pierwszej dawki badanych leków 13. Niesterylni mężczyźni muszą być chętni do stosowania wysoce skutecznej metody kontroli urodzeń w czasie trwania badania i przez ≥ 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków

Kryteria wyłączenia:

• 1. Niedopuszczalna toksyczność po uprzednim leczeniu anty-PD-1/PD-L1, zdefiniowana w następujący sposób:

  1. ≥ AE stopnia 3. związane z leczeniem anty-PD-1/PD-L1, które nie odpowiadało na standardowe leczenie i uzasadniało przerwanie leczenia.
  2. ≥ irAE (zdarzenie niepożądane pochodzenia immunologicznego) stopnia 2. związane z anty-PD-1/PD-L1, chyba że AE (zdarzenie niepożądane) ustąpiło lub było dobrze kontrolowane przez wstrzymanie leczenia anty-PD-1/PD-L1 i (lub) leczenie sterydami, z wyjątkiem wcześniejszego zapalenia okrężnicy, zapalenia mózgu, zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia wątroby, zapalenia błony naczyniowej oka i zapalenia płuc, które są wykluczające.

  3. AE ośrodkowego układu nerwowego lub oka dowolnego stopnia związanego z anty-PD-1/PD-L1 Uwaga: Pacjenci z wcześniejszymi AE endokrynologicznymi mogą zostać włączeni do badania, jeśli są stabilnie podtrzymywani odpowiednią terapią zastępczą i nie wykazują objawów.

     2. Aktywna choroba opon mózgowo-rdzeniowych lub niekontrolowane, nieleczone przerzuty do mózgu

     • Pacjenci z historią leczonych iw czasie badania przesiewowego bezobjawowymi przerzutami do OUN kwalifikują się pod warunkiem, że spełniają wszystkie poniższe warunki:

  1. Obrazowanie mózgu podczas badań przesiewowych nie wykazuje oznak tymczasowej progresji
  2. Wszystkie przerzuty do mózgu z lokalizacją nadnamiotową
  3. Brak ciągłego zapotrzebowania na kortykosteroidy jako terapię chorób OUN; dozwolone leki przeciwdrgawkowe w stabilnej dawce

  4. Brak promieniowania stereotaktycznego lub promieniowania całego mózgu w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (leków)

     • Pacjenci z nowymi bezobjawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego wykrytymi podczas badania przesiewowego muszą otrzymać radioterapię i/lub operację przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego.

  5. Po leczeniu pacjenci ci mogą się następnie kwalifikować, pod warunkiem spełnienia wszystkich innych kryteriów, w tym kryteriów dotyczących pacjentów z przerzutami do mózgu w wywiadzie.

     3. Aktywne choroby autoimmunologiczne lub historia chorób autoimmunologicznych, które mogą nawracać

     Uwaga: Pacjenci z następującymi chorobami nie są wykluczeni i mogą przejść do dalszych badań przesiewowych:

  6. Kontrolowana cukrzyca typu I
  7. Niedoczynność tarczycy (pod warunkiem, że jest leczona wyłącznie hormonalną terapią zastępczą)
  8. Kontrolowana celiakia
  9. Choroby skóry niewymagające leczenia ogólnoustrojowego (np. bielactwo, łuszczyca, łysienie)

  10. Każda inna choroba, co do której nie przewiduje się nawrotu przy braku zewnętrznych czynników wyzwalających 4. Każdy aktywny nowotwór złośliwy ≤ 2 lata przed podaniem pierwszej dawki badanych leków, z wyjątkiem konkretnego nowotworu badanego w tym badaniu i każdego nowotworu miejscowo nawracającego, który został wyleczony (np. wycięty rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak in situ szyjki macicy lub piersi) 5. Każdy stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (> 10 mg prednizonu na dobę lub odpowiednikiem) lub innymi lekami immunosupresyjnymi ≤ 14 dni przed pierwszą dawką badanych leków

      Uwaga: nie wyklucza się pacjentów, którzy obecnie lub w przeszłości stosowali którykolwiek z następujących schematów leczenia sterydami:

  1. Steroid zastępujący nadnercza (dawka prednizonu ≤ 10 mg na dobę lub odpowiednik)
  2. Miejscowe, do oczu, dostawowe, donosowe lub wziewne kortykosteroidy o minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym

  3. Krótki cykl (≤ 7 dni) kortykosteroidów przepisywanych profilaktycznie (np. w przypadku alergii na środek kontrastowy) lub w leczeniu choroby nieautoimmunologicznej (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy) 6. Niekontrolowana cukrzyca lub > 1. stopnia nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych potasu, sodu lub skorygowanego wapnia pomimo standardowego postępowania medycznego lub hipoalbuminemia ≥ 3. stopnia ≤ 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków 7. Śródmiąższowa choroba płuc, nieinfekcyjne zapalenie płuc lub niekontrolowane choroby, w tym zwłóknienie płuc, ostre choroby płuc w wywiadzie itp.

     8. Ciężkie przewlekłe lub czynne infekcje (w tym zakażenie gruźlicą itp.) wymagające ogólnoustrojowego leczenia przeciwbakteryjnego, przeciwgrzybiczego lub przeciwwirusowego, w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków 9. Znana historia zakażenia wirusem HIV 10. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane przez wykrywalny HCV RNA). 11. Każdy poważny zabieg chirurgiczny wymagający znieczulenia ogólnego ≤ 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków 12. Wcześniejsze allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych lub przeszczep narządu 13. Którekolwiek z poniższych kryteriów ryzyka sercowo-naczyniowego:

  1. Ból serca w klatce piersiowej, definiowany jako ból o umiarkowanym nasileniu, który ogranicza codzienne czynności instrumentalne, ≤ 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków
  2. Objawowa zatorowość płucna ≤ 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków
  3. Jakikolwiek ostry zawał mięśnia sercowego w wywiadzie ≤ 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanych leków
  4. Każda niewydolność serca w wywiadzie spełniająca III lub IV klasyfikację New York Heart Association ≤ 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanych leków
  5. Jakiekolwiek zdarzenie arytmii komorowej o nasileniu ≥ 2. stopnia ≤ 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanych leków
  6. Każdy incydent naczyniowo-mózgowy w wywiadzie ≤ 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanych leków
  7. Odstęp QTc (skorygowany metodą Fridericii) > 450 ms Uwaga: Jeśli odstęp QTc wynosi > 450 ms we wstępnym elektrokardiogramie (EKG), zostanie wykonane kontrolne EKG w celu potwierdzenia wyniku
  8. Frakcja wyrzutowa lewej komory serca ≤ 40% lub dolna granica normy oceniana za pomocą echokardiografii. Do kolejnych ocen należy zastosować tę samą metodę stosowaną na początku badania.

  9. Każdy epizod omdlenia lub napadu ≤ 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków 14. Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (definiowane jako ciśnienie skurczowe > 150 mmHg i/lub ciśnienie rozkurczowe > 100 mmHg) 15. Nadwrażliwość na tislelizumab lub sitrawatynib, którykolwiek składnik preparatu lub którykolwiek składnik opakowania 16. Zaburzenia krwotoczne lub zakrzepowe lub stosowanie antykoagulantów, takich jak warfaryna lub podobne środki wymagające terapeutycznego monitorowania INR w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanych leków 17. Jakakolwiek ogólnoustrojowa chemioterapia w ciągu 28 dni od pierwszej dawki badanych leków lub immunoterapia (np. interleukina, interferon, tymoksyna itp.), terapia hormonalna, terapia celowana lub jakiekolwiek eksperymentalne terapie w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest krótszy ) pierwszej dawki badanych leków 18. Jakikolwiek lek ziołowy stosowany do kontrolowania raka w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanych leków 19. Toksyczności (w wyniku wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej), które nie uległy poprawie do poziomu wyjściowego lub ustabilizowały się, z wyjątkiem zdarzeń niepożądanych, których nie uważa się za prawdopodobne zagrożenie dla bezpieczeństwa (np. łysienie, neuropatia i specyficzne nieprawidłowości laboratoryjne) 20. Podanie żywej szczepionki ≤ 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanych leków Uwaga: Sezonowe szczepionki przeciw grypie są na ogół szczepionkami inaktywowanymi i są dozwolone. Szczepionki donosowe są żywymi szczepionkami i nie są dozwolone.

     21. Podstawowe schorzenia lub nadużywanie lub uzależnienie od alkoholu lub narkotyków, które będą niekorzystne dla podawania badanych leków lub wpłyną na wyjaśnienie toksyczności leku lub zdarzeń niepożądanych; lub oczekiwana niewystarczająca zgodność w trakcie badania według oceny badacza 22. Udział w innym badaniu klinicznym, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji po badaniu interwencyjnym 23. Niezdolność do połykania kapsułek lub choroba znacząco wpływająca na funkcje przewodu pokarmowego, taka jak zespół złego wchłaniania, resekcja żołądka lub jelita cienkiego, zabiegi chirurgii bariatrycznej, objawowe nieswoiste zapalenie jelit, częściowa lub całkowita niedrożność jelit 24. Ucisk rdzenia kręgowego w jednym lub więcej z następujących kryteriów

  1. Nie ostatecznie leczony chirurgicznie i / lub radioterapią
  2. Leczono, ale bez dowodów na to, że choroba była klinicznie stabilna przez > 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanych leków 25. Kobieta w ciąży lub karmiąca piersią 26. Niezależnie od ciężkości, pacjenci z jakimikolwiek objawami lub historią medyczną krwawienia; w ciągu 4 tygodni przed przydziałem pacjenci z jakimkolwiek krwawieniem ≥ 3 poziomu CTCAE, niezagojonymi ranami, owrzodzeniami lub złamaniami 27. Pacjenci z zakrzepicą tętnic/żylną, która wystąpiła w ciągu 6 miesięcy przed przydziałem, taka jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przejściowy atak niedokrwienny), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna