Zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych

Dla każdego przypadku pacjenta (tj. biorca HSCT z zaburzeniem OUN) dwóch pacjentów z grupy kontrolnej (przydział 1:2) powinno zostać poddanych prospektywnej analizie w celu uzyskania lepszego wglądu w czynniki ryzyka zaburzeń OUN. Niniejszym, dwóch pacjentów przeszczepionych następnie pacjentowi z odpowiednim przypadkiem powinno być włączonych jako kontrole, jeśli przeżyją i nie rozwinie się u nich zaburzenie OUN do punktu czasowego włączenia. Punkty czasowe włączenia kontroli należy określić, stosując takie samo opóźnienie między przeszczepem a początkiem zaburzenia OUN u odpowiedniego pacjenta. Kontrole należy również rozwarstwić według ośrodka, typu HSCT (tj. allogeniczny vs. autologiczny) i wieku (dorośli vs. pediatria). Podobnie jak w przypadkach z zaburzeniami OUN, kontrole również powinny być regularnie oceniane aż do ostatniej wizyty kontrolnej. Aby uniknąć stronniczości i dokładnie oszacować częstość występowania zakaźnych i niezakaźnych zaburzeń OUN u autologicznych i allogenicznych biorców HSCT, ośrodki powinny również zgłaszać pacjentów z zaburzeniami OUN nieuwzględnionymi w tym badaniu (np. z powodu braku świadomej zgody lub niezbędnych danych Med-A). Centra są dodatkowo regularnie proszone przez biuro zarządzania danymi w Leiden/Holandia o te dane.

Główne cele

• Kliniczna i diagnostyczna charakterystyka zakaźnych i niezakaźnych zaburzeń OUN po allogenicznym lub autologicznym HSCT
• Wynik 30 dni po wystąpieniu zaburzenia OUN (wyleczony vs. poprawa vs. stabilizacja vs. pogorszenie vs. zgon z powodu zaburzenia OUN vs. zgon z innej przyczyny)

Cele drugorzędne

• Częstość występowania, czas i dystrybucja zakaźnych i niezakaźnych zaburzeń OUN po HSCT
• Wpływ rozwoju zaburzeń OUN na przeżycie całkowite
• Czynniki ryzyka zaburzeń OUN po allogenicznym i autologicznym HSCT przy użyciu prospektywnie ocenianej dopasowanej grupy kontrolnej
• Skuteczność leczenia różnych typów schorzeń OUN

Zbieranie danych i plan analizy statystycznej Gromadzenie danych będzie przeprowadzane przez biuro danych IDWP (Leiden/Holandia). Niniejszym dane pacjentów i przeszczepów są przekazywane bezpośrednio z ośrodków do biura danych zgodnie z wytycznymi EBMT.

Ważne podstawowe dane do analizy (zebrane z Med-A i Med-C zarówno dla pacjentów z przypadkami, jak i kontroli):

• Płeć biorcy/dawcy
• Wiek biorcy/dawcy (w czasie HSCT)
• Diagnoza pierwotna (prowadząca do HSCT)
• Status choroby podstawowej w czasie HSCT – remisja (częściowa lub całkowita)/nawrót/nawrót, w tym zajęcie/progresja OUN, stabilizacja choroby, nieznany)
• Wcześniejsza radioterapia OUN
• Wcześniejsze leczenie dokanałowe (przeciwnowotworowe).
• Wcześniejsze leczenie (przeciwnowotworowe) (zwłaszcza „nowe leki”)
• Istniejące wcześniej schorzenia, np. przewlekła choroba nerek, choroba wątroby
• Status serologiczny biorcy/dawcy CMV, EBV, HHV-6, HSV, VZV, Toxoplasma spp.
• Rodzaj przeszczepu (alogeniczny vs. autologiczny)
• Rodzaj dawcy (MRD vs. dawca haploidentyczny vs. inny typ dawcy)
• Źródło komórek macierzystych (CB vs. BM vs. PB)
• Rodzaj kondycjonowania (np. MAC vs. RIC, zawierające fludarabinę vs. inne, TBI w tym dawki), w tym szczegóły dotyczące bezwzględnej dawki i dostosowania dawki fludarabiny
• TCD (tak vs. nie), ATG (tak vs. nie), alemtuzumab (tak vs. nie) w kondycjonowaniu i przy włączeniu do badania (dzień 0)
• Ostra i przewlekła GvHD (w dniu 0, w tym stopień)
• Stan sprawności ECOG w różnych punktach czasowych
• Współistniejące infekcje: m.in. zapalenie zatok przynosowych, wyniki posiewów krwi wykonanych podczas epizodu choroby OUN, galaktomannan, beta-D-glukan (krew obwodowa, BAL itp.)
• Wybrane parametry krwi obwodowej, m.in. leukocyty, bezwzględna liczba neutrofili, czas trwania neutropenii <0,5x109/l, bezwzględna liczba limfocytów, liczba płytek krwi, sód, potas, wapń, fosforany, kreatynina, azot mocznikowy, amoniak, bilirubina, stężenie IgG, kreatynina, GFR

Konkretne dane, które należy zebrać w przypadku pacjentów z zaburzeniami OUN (patrz także Med-C dla przypadków i załącznik), np.:

• Wiek biorcy w momencie wystąpienia zaburzeń OUN (dzień 0)
• Data wystąpienia objawów zaburzenia OUN
• Rodzaj objawów (np. drgawki, porażenie połowicze, porażenie kończyn dolnych, niedowład, psychoza, wymioty, dezorientacja/zmiany świadomości, gorączka)
• Data rozpoznania zaburzenia OUN (np. analiza płynu mózgowo-rdzeniowego)
• Rozpoznanie kliniczne zakażenia OUN (np. zapalenie mózgu, zapalenie opon mózgowych, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie rdzenia kręgowego, ropień, leukoencefalopatia)
• Rozpoznanie kliniczne niezakaźnych zaburzeń OUN (np. zaburzenia metaboliczne/spowodowane lekami, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, krwawienie, zakrzepica, udar niedokrwienny, nawrót choroby podstawowej do OUN)
• Odstęp czasu między HSCT a wystąpieniem objawów
• Odstęp czasu między wystąpieniem objawów a rozpoznaniem zaburzenia OUN
• Profilaktyka przeciwdrobnoustrojowa przed wystąpieniem zaburzeń OUN
• Poziom prawdopodobieństwa rodzaju zaburzenia OUN – ośrodki podają wykonane badania diagnostyczne w celu ustalenia rozpoznania zaburzenia OUN, w tym m.in.: rezonans magnetyczny (MRI), spektrometria MRI, pozytonowa tomografia emisyjna/tomografia komputerowa (PET/CT), TK , elektroencefalografia (EEG), analizy płynu mózgowo-rdzeniowego, badania mikrobiologiczne (np. posiewy, PCR, galaktomannan, Candida mannan, beta-D-glukan, przeciwciała we krwi obwodowej, płyn mózgowo-rdzeniowy lub inne materiały, np. biopsja mózgu), wyniki sekcji zwłok
• Rodzaj i skuteczność leczenia zaburzenia OUN 30 dni po wystąpieniu (wyleczony vs. poprawa vs. stabilizacja vs. pogorszenie vs. zgon z powodu zaburzenia OUN vs. zgon z innej przyczyny)
• Wynik (życie lub zgon, w tym data, przyczyna zgonu, zgon związany z zaburzeniem OUN vs. inna przyczyna zgonu) w różnych punktach badania

Konkretne dane, które należy zebrać dla pacjentów bez zaburzeń OUN (patrz także Med-C dla kontroli), np.:

• Odstęp czasowy między HSCT a dniem 0 (punkt czasowy włączenia, to samo opóźnienie między przeszczepem a wystąpieniem zaburzeń OUN w odpowiednim przypadku)
• Data włączenia do badania (tj. dzień 0)
• Wiek biorcy w chwili włączenia do badania
• Występowanie zaburzenia OUN po włączeniu do badania
• Profilaktyka przeciwdrobnoustrojowa przed włączeniem do badania
• Wynik (żywy lub zgon, w tym data, przyczyna zgonu) w różnych punktach badania

Analiza statystyczna Metody statystyczne stosowane do porównywania grup pod kątem pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych Pierwszorzędowe punkty końcowe: zostaną przeprowadzone statystyki opisowe w celu przedstawienia głównych cech (i 30-dniowego wyniku) pacjentów z zakaźnymi i niezakaźnymi zaburzeniami OUN: zostaną podane bezwzględne i procentowe częstości dla zmiennych kategorialnych; mediana, IQR i zakres zostaną użyte dla zmiennych ciągłych.

Drugorzędowe punkty końcowe: skumulowana częstość występowania zakaźnych i niezakaźnych zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego po HSCT zostanie oszacowana metodą skumulowanej częstości występowania: zakaźne i niezakaźne zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego zostaną uznane za zdarzenia, podczas gdy nawrót niezwiązany z ośrodkowym układem nerwowym, wtórne nowotwory niezwiązane z ośrodkowym układem nerwowym i zgon niezwiązany z OUN będzie traktowany jako zdarzenie współzawodniczące. Całkowite przeżycie zostanie ocenione za pomocą krzywych Kaplana-Meiera, a wpływ rozwoju zaburzeń OUN na całkowite przeżycie zostanie oceniony za pomocą zależnych od czasu modeli Coxa. Aby obliczyć te punkty końcowe, dane wszystkich pacjentów po HSCT zostaną pozyskane z baz danych pacjentów EBMT (np. Obietnica).

Analiza czynników ryzyka zostanie przeprowadzona za pomocą warunkowego modelu regresji logistycznej. Wartości P <0,05 będą uważane za istotne statystycznie. Analizy zostaną przeprowadzone przy użyciu oprogramowania SAS/R v 9.4 lub nowszego (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).

Metody dodatkowych analiz, takie jak analizy podgrup i analizy dostosowane Skumulowana częstość występowania zakaźnych i niezakaźnych zaburzeń OUN po HSCT zostanie obliczona i zgłoszona oddzielnie dla różnych typów przeszczepów (autologiczny vs. inny rodzaj dawcy) i źródło komórek macierzystych (krew pępowinowa vs. szpik kostny vs. krew obwodowa) HSCT i dla różnych kategorii wiekowych (dorośli vs. dzieci). Porównania te zostaną przedstawione w postaci surowych krzywych skumulowanej częstości występowania, a różnice między grupami zostaną ocenione za pomocą testu Graya. Analizy wielu zmiennych zostaną przeprowadzone przy użyciu modeli zagrożeń specyficznych dla przyczyny. Modele Coxa dla całkowitego przeżycia będą obejmować zaburzenia OUN jako współzmienne zależne od czasu. Zmienne kandydujące do tych analiz zostaną uzyskane z listy predefiniowanych zmiennych, w tym (między innymi) rodzaju przeszczepu (alogeniczny vs. autologiczny HSCT), wieku, źródła komórek macierzystych, relacji dawcy i wykorzystania deplecji limfocytów T. Potencjalne efekty ośrodków będą badane z wykorzystaniem efektów losowych.

Czynniki ryzyka zaburzeń OUN po allogenicznym i autologicznym HSCT zostaną ocenione za pomocą wielowymiarowej warunkowej regresji logistycznej. Zmienne kandydujące do tej analizy zostaną uzyskane z listy wstępnie zdefiniowanych zmiennych, w tym zmiennych warstwowania.

Budowa modelu przebiegać będzie w następujący sposób: każda zmienna zostanie wstępnie oceniona za pomocą analiz jednozmiennych. Czynniki związane z odpowiedzią i istotne na poziomie 20% w analizach jednozmiennych będą brane pod uwagę przy włączaniu do modelu wielowymiarowego. Czynniki zostaną zachowane, jeśli będą istotne na poziomie 5%, a warunki interakcji zostaną uwzględnione (po ocenie efektów głównych), jeśli będą istotne na poziomie 10% (z ewentualnymi analizami odpowiednich podgrup wykorzystanymi do zilustrowania efektów różnicowych).