Leczenie proksalutamidem kobiet z COVID-19 ambulatoryjnych

Podczas trwającej pandemii SARS-CoV-2 (COVID-19) kilka badań wykazało znaczną różnicę w częstości występowania ciężkich przypadków między dorosłymi kobietami a dorosłymi mężczyznami (42% vs 58%). Wśród dzieci poniżej 14. odsetek ciężkich przypadków był bardzo niski. Aby wyjaśnić tę różnicę, zaproponowano kilka teorii, w tym palenie papierosów i nawyki związane ze stylem życia. Jednak żadna teoria nie pasuje zarówno do różnicy płci w ciężkich przypadkach, jak i do zmniejszonego ryzyka u dzieci przed okresem dojrzewania. Nasze wcześniejsze badania nad męskim łysieniem androgenowym (AGA) doprowadziły nas do zbadania związku między androgenami a patogenezą COVID-19. U osób zdrowych ekspresja androgenów wykazuje znaczne różnice między mężczyznami i kobietami, a także między dorosłymi a dziećmi przed okresem dojrzewania.

SARS-CoV-2 infekuje przede wszystkim pneumocyty typu II w płucach człowieka. SARS-CoV-2 wnika do pneumocytów poprzez zakotwiczenie w receptorze powierzchniowym komórki ACE2. Przed związaniem z receptorem wirusowe białka wypustek przechodzą proteolityczne priming przez transbłonową proteazę, serynę 2 (TMPRSS2). Hamowanie lub powalenie TMPRSS2 zmniejsza zdolność SARS-CoV-1 (wirusa spokrewnionego z SARS-CoV-2) do infekowania komórek in vitro. Dodatkowo, TMPRSS2 ułatwia również wejście grypy A i grypy B do pierwotnych ludzkich komórek dróg oddechowych i pneumocytów typu II.

Ludzki gen TMPRSS2 ma element odpowiedzi na androgeny o długości 15 pz, a u ludzi androgeny są jedynymi znanymi promotorami transkrypcji genu TMPRSS2. W badaniu komórek raka prostaty stymulowanych androgenami (LNCaP) wzrost ekspresji mRNA TMPRSS2 był pośredniczony przez receptor androgenowy. Ponadto na receptor ACE2, również krytyczny dla zakaźności wirusa SARS-CoV-2, wpływają męskie hormony płciowe o większej aktywności występującej u mężczyzn.

Łysienie androgenowe (AGA), często określane jako wypadanie włosów typu męskiego, jest najczęstszą formą wypadania włosów wśród mężczyzn. Rozwój łysienia androgenowego jest zależny od androgenów i zależy od wariantów genetycznych znajdujących się w genie receptora androgenowego zlokalizowanym na chromosomie X; w związku z tym postawiono hipotezę, że mężczyźni z AGA byliby bardziej podatni na ciężką chorobę COVID-19. Badacze przeprowadzili wstępne badanie obserwacyjne hospitalizowanych pacjentów z COVID-19 w dwóch hiszpańskich szpitalach trzeciego stopnia w okresie od 23 marca do 6 kwietnia 2020 r., aby przetestować tę teorię. W sumie przeanalizowano 41 mężczyzn rasy kaukaskiej przyjętych do szpitali z rozpoznaniem obustronnego zapalenia płuc SARS-CoV-2. Średni wiek pacjentów wynosił 58 lat (zakres 23-79). Wśród nich u 29 (71%) rozpoznano AGA (16 (39%) sklasyfikowano jako ciężką AGA (Hamilton IV lub wyższy), a u 12 (29%) nie stwierdzono klinicznych objawów AGA. Diagnoza AGA została przeprowadzona klinicznie przez dermatologa. Dokładna częstość występowania AGA wśród skądinąd zdrowych hiszpańskich mężczyzn rasy kaukaskiej jest nieznana; jednakże, na podstawie opublikowanej literatury, oczekiwana częstość występowania podobnej pod względem wieku populacji rasy kaukaskiej wynosi około 31-53%.

W oparciu o uzasadnienie naukowe połączone z tą wstępną obserwacją, badacze proponują przetestowanie antyandrogenu jako leczenia pacjentów, u których niedawno zdiagnozowano COVID-19.

Wybraliśmy zastosowanie proksalutamidu, nowego antagonisty receptora androgenowego drugiej generacji (AR), jako środka do szybkiego zmniejszenia aktywności AR. Proksalutamid (GT0918) wykazuje podwójny mechanizm działania. Jest wysoce skuteczny w hamowaniu AR, jak również wykazuje efekty farmakologiczne indukowania regulacji w dół ekspresji AR; mechanizm, który nie występuje w bikalutamidzie i enzalutamidzie. Ponadto donoszono, że proksalutamid obniża ekspresję ACE2. Oba byłyby korzystne dla zapobiegania przedostawaniu się SARS-CoV-2 do komórek płuc.

To badanie ma na celu zbadanie możliwej ochronnej roli antyandrogenów w zakażeniu SARS-CoV-2. Pod warunkiem, że antyandrogeny są skuteczne w zmniejszaniu częstości hospitalizacji z powodu COVID-19, osoby włączone do tego badania mogą doświadczać niższej częstości hospitalizacji.