Miejscowa terapia konsolidująca i durwalumab w przypadku oligoprogresywnego i poliprogresywnego NSCLC stopnia III po chemioradioterapii i terapii anty-PD-L1

Kryteria przyjęcia:

• Zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole
• Pacjenci z NSCLC w stadium III (wydanie 7 i 8 AJCC), którzy otrzymali standardową chemioradioterapię, a następnie terapię durwalumabem z chorobą postępującą lub chorobą przetrwałą. Przewlekła choroba zdefiniowana jako resztkowa awidność pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) 6 miesięcy po zakończeniu wstępnej definitywnej terapii i potwierdzona biopsją
• W przypadku pacjentów z gruczolakorakiem płuc pacjenci nie mogą mieć żadnych mutacji uwrażliwiających EGFR, fuzji ALK, rearanżacji ROS1, fuzji RET ani mutacji pomijających ekson 14 MET, jeśli dostępne są standardowe opcje leczenia. W przypadku pacjentów z histologią inną niż gruczolakorak status EGFR i ALK nie jest wymagany. Pacjentów z gruczolakorakiem można wyrazić zgodę przed poznaniem statusu EGFR, ALK i ROS1, ale status EGFR, ALK i ROS1 należy określić przed rozpoczęciem terapii. Status EGFR, ALK i ROS ALK można określić za pomocą testów opartych na guzie lub osoczu, certyfikowanych przez Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA). W przypadku pacjentów z NSCLC nieokreślonym inaczej (NOS) badanie EGFR nie jest wymagane, ponieważ częstość występowania zmian w tej histologii jest niezwykle rzadka
• Kohorta A: Choroba oligoprogresywna jest zdefiniowana jako mająca 3 lub mniej zmian progresji (miejsca mogą być miejscowe, odległe lub oba). Liczne zmiany w śródpiersiu będą liczone jako 1 zmiana
• Kohorta B: Choroba poliprogresywna zdefiniowana jako mająca więcej niż 3 zmiany chorobowe (miejsca mogą być miejscowe, odległe lub oba). Liczne zmiany w śródpiersiu będą liczone jako 1 zmiana
• Kandydat do radioterapii co najmniej jednej zmiany
• Ocena guza za pomocą tomografii komputerowej (CT) z kontrastem klatki piersiowej/brzucha/miednicy lub PET-CT oraz rezonansu magnetycznego (MRI) mózgu musi zostać przeprowadzona w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania
• Wiek >= 18 lat w chwili rozpoczęcia studiów
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Masa ciała > 30 kg
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl
• Liczba płytek krwi >= 75 × 10^9/l
• Stężenie bilirubiny w surowicy =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN). Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczani wyłącznie po konsultacji z lekarzem
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy w danej instytucji, chyba że występują przerzuty do wątroby, w takim przypadku należy być =< 5 x GGN
• Zmierzony klirens kreatyniny (CL) > 15 ml/min lub obliczony CL kreatyniny > 15 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub poprzez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny
• Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia i planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji
• Musi mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 12 tygodni

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, u których nastąpiła szybka progresja w schemacie PACIFIC (chemioterapia [CRT] + durwalumab). Jest to definiowane jako jakakolwiek progresja w pierwszym 3-miesięcznym badaniu obrazowym po rozpoczęciu leczenia durwalumabem po CRT
• Pacjenci leczeni terapią anty-PD-(L)1 inną niż durwalumab
• Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 4 tygodni
• Równoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne. Żadna inna terapia eksperymentalna nie jest dozwolona po durwalumabie i rozpoczęciu tego protokołu
• Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne) =< 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Ten 28-dniowy okres wymywania nie jest wymagany w przypadku durwalumabu. Jeśli ze względu na harmonogram lub właściwości farmakokinetyczne (PK) środka nie nastąpił wystarczający czas wypłukiwania, wymagany będzie dłuższy okres wypłukiwania, zgodnie z ustaleniami firmy AstraZeneca i badacza

• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność Stopień >= 2 wg Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia

  • Pacjenci z neuropatią stopnia >= 2. będą oceniani indywidualnie dla każdego przypadku po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
  • Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia durwalumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
• Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia (z wyjątkiem chemioterapii ukierunkowanej na protokół w kohorcie poliprogresji), produkt badany (IP), terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza).
• Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów

• Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej
  • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
  • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
  • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczyć zgodność z wymogami badania, znacznie zwiększyć ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych (AE) lub osłabić zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody

• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby >= 3 lata przed podaniem pierwszej dawki IP oraz o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
  • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby
• Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
• Pacjenci z podejrzeniem przerzutów do mózgu podczas badania przesiewowego powinni mieć MRI (preferowane) lub CT, najlepiej z kontrastem IV mózgu przed włączeniem do badania. Przerzuty do mózgu muszą być leczone przed włączeniem do badania i muszą wykazywać stabilność radiologiczną (zdefiniowaną jako 2 obrazy mózgu, z których oba uzyskano po leczeniu przerzutów do mózgu. Oba te skany obrazowe powinny być wykonane w odstępie co najmniej czterech tygodni i nie wykazują oznak progresji wewnątrzczaszkowej). Leczone przerzuty do mózgu będą liczone jako zmiany leczone w ramach protokołu. Ponadto wszelkie objawy neurologiczne, które rozwinęły się w wyniku przerzutów do mózgu lub ich leczenia, muszą ustąpić lub ustabilizować się bez stosowania sterydów lub ustabilizować się przy dawce steroidu wynoszącej =< 10 mg/dobę prednizonu lub jego równoważne i przeciwdrgawkowe przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia
• Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) >= 470 ms obliczony na podstawie 3 elektrokardiogramów (EKG) (w ciągu 15 minut w odstępie 5 minut)
• Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności
• Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego (HBsAg) wirusa zapalenia wątroby typu B [HBV]), kwalifikują się pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV

• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
  • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
  • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku

• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej przeciwciała anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-CTLA-4:

  • Nie może wystąpić toksyczność, która doprowadziła do trwałego przerwania wcześniejszej immunoterapii
  • Wszystkie zdarzenia niepożądane podczas wcześniejszej immunoterapii muszą całkowicie ustąpić lub ustąpić do poziomu wyjściowego przed badaniem przesiewowym w tym badaniu
  • Nie może wystąpić AE o podłożu immunologicznym >= stopnia 3 ani neurologiczne lub oczne AE o podłożu immunologicznym jakiegokolwiek stopnia podczas otrzymywania wcześniejszej immunoterapii. UWAGA: Pacjenci z AE endokrynologicznym =< stopnia 2 mogą zostać włączeni do badania, jeśli są stabilnie podtrzymywani odpowiednią terapią zastępczą i nie wykazują objawów
  • Nie wymagał stosowania dodatkowej immunosupresji innej niż kortykosteroidy w leczeniu zdarzenia niepożądanego, nie doświadczył nawrotu zdarzenia niepożądanego w przypadku ponownej prowokacji i nie wymaga obecnie stosowania dawek podtrzymujących > 10 mg prednizonu lub równoważnej dawki na dobę
• Ocena badacza, że ​​pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu i jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań