Zwracanie wyników genetycznych dotyczących podatności na arsen

Abstrakt: W ostatnich latach zwracanie wyników badań genetycznych uczestnikom badań stało się tematem debaty, z rosnącym konsensusem, że badacze powinni oferować zwrot przypadkowych odkryć i wyników badań uczestnikom. Badania i debaty dotyczące zwrotu wyników (ROR) miały miejsce głównie w krajach o wysokich dochodach. Mniej uwagi poświęcono ROR w krajach o niższych zasobach. Badacze proponują zbadanie wpływu ROR na zmiany behawioralne związane z redukcją ekspozycji na arsen w kohorcie The Health Effects of Arsenic Longitudinal Study (HEALS) (IRB18-1331). To badanie kohortowe odbywa się w Araihazar w Bangladeszu, wiejskim obszarze Bangladeszu, w którym występuje znaczne narażenie na arsen poprzez naturalnie zanieczyszczoną wodę pitną z lokalnych studni. W tej kohorcie badacze dysponują danymi uczestników dotyczącymi odziedziczonej zmienności genetycznej, o której wiadomo, że wpływa na efektywność metabolizmu arsenu i ryzyko toksyczności arsenu. Te dane genetyczne pozwalają nam zidentyfikować uczestników, którzy są nieefektywni (vs. wydajne) metabolizatory arsenu. Badacze przeprowadzili wcześniej ankietę wśród 200 uczestników HEALS pod kątem ich nastawienia do otrzymywania informacji o ich genetycznej podatności na toksyczność arsenu, a 100% uczestników wskazało, że chce otrzymać takie informacje. Badacze proponują badanie, w którym biorą udział osoby dorosłe, u których stale występuje wysoki poziom arsenu w moczu (≥200 µg/g kreatyniny) w oparciu o dane z 15-20 lat obserwacji. Dwie grupy interwencyjne (n=200) zostaną wybrane na podstawie genotypu (tj. odpowiednio nieefektywnych i wydajnych metabolizatorów arsenu), pozwalając na quasi-losowy dobór grup (na podstawie odziedziczonych genotypów). Grupa kontrolna (n=100) zostanie wybrana losowo spośród uczestników HEALS, którzy mieli stale wysoki poziom arsenu w moczu. Interwencja będzie się składać z trzech ramion: 2 grup interwencyjnych (n=200) i 1 grupy kontrolnej (n=100). Część interwencyjna będzie składać się z dwóch grup; interwencja 1 i interwencja 2. Uczestnicy grupy interwencji 1 zostaną wybrani na podstawie bycia nieefektywnymi metabolizatorami arsenu, podczas gdy uczestnicy grupy interwencji 2 zostaną wybrani na podstawie bycia efektywnymi metabolizatorami arsenu. Grupa kontrolna będzie się składać z losowej próby uczestników HEALS. Zarówno grupie interwencyjnej, jak i kontrolnej zostanie zapewniona standardowa interwencja informacyjna, przypominająca im o skutkach narażenia na arsen i strategiach zmniejszania ich narażenia. Grupy interwencyjne otrzymają dodatkowo informacje na temat ich efektywności metabolizmu arsenu (tj. ich wyników genetycznych wskazujących, że są one nieefektywnymi/wydajnymi metabolizatorami i mają zwiększone/zmniejszenie ryzyka toksyczności arsenu). Sześć miesięcy po interwencji zostaną zmierzone poziomy arsenu w moczu wszystkich grup. Badacze stawiają hipotezę, że grupa interwencyjna 1 (nieefektywni metabolizatorzy arsenu) będzie miała większy spadek poziomu arsenu w moczu w porównaniu z grupą kontrolną. Badacze wysuwają hipotezę, że w grupie z interwencją 2 poziom arsenu w moczu będzie inny niż w grupie z interwencją 1

Cele szczegółowe:

Cel 1. Zapisanie osób narażonych na arsen do badania interwencyjnego w celu oceny wpływu zwracanych informacji na temat podatności genetycznej na poziomy narażenia na arsen. Aby osiągnąć ten cel, badacze najpierw zwerbują uczestników projektu HEALS (mieszkających w Araihazar w Bangladeszu) z niezmiennie wysoką ekspozycją na arszenik (w oparciu o dane z ponad 15 lat ekspozycji). Wykorzystując informacje genetyczne do przeprowadzenia quasi-randomizacji, badacze następnie przydzielą osoby metabolizujące o niskiej wydajności do ramienia interwencji 1, a osoby metabolizujące o wysokiej wydajności do ramienia interwencji 2 (zwrot wyników genetycznych + informacje o zmniejszeniu narażenia) i ramię kontrolne (zmniejszenie narażenia Tylko informacje).

Cel 2. Aby ocenić wpływ interwencji ROR na poziomy ekspozycji na arsen, badacze pobiorą próbki moczu 6 miesięcy po interwencji i porównają poziomy arsenu z poziomami arsenu mierzonymi w moczu na początku badania. Badacze przetestują związek między ramionami interwencji a zmianą poziomu arsenu między punktem wyjściowym a okresem kontrolnym.

Kontekst Zwracanie wyników badań genetycznych uczestnikom badań stało się w ostatnich latach tematem debaty, częściowo ze względu na rosnącą dostępność danych dotyczących genotypowania i sekwencjonowania całego genomu oraz lepsze zrozumienie genetycznych przyczyn chorób. Dane sekwencjonowania całego genomu mogą zawierać informacje istotne dla opieki zdrowotnej uczestnika badania, chociaż niekoniecznie istotne dla pytań badawczych; zostało to nazwane „przypadkowymi ustaleniami”. Istnieje rosnąca zgoda co do tego, że badacze powinni oferować zwrot takich przypadkowych wyników uczestnikom badań. Grupy takie jak American College of Medical Genetics (ACMG) przedstawiły zalecenia dotyczące tego, które geny i warianty należy uznać za „istotne z medycznego punktu widzenia i oferowane uczestnikom jako część przypadkowych ustaleń. Wśród badaczy i sponsorów istnieje również tendencja do bezpłatnego udostępniania danych genetycznych uczestników badań, jeśli uczestnicy chcą mieć do nich dostęp. Tego rodzaju danymi mogą być konkretne wyniki badań (tj. określone warianty genetyczne badane w celu osiągnięcia celów projektu badawczego) lub miary zmienności genetycznej całego genomu (potencjalnie przekazywane jako wielogenowe oszacowania ryzyka określonej choroby lub jako interpretacja pochodzenia genetycznego uczestników). Sugerowano, że udostępnianie uczestnikom ich wyników genetycznych jest jednym ze sposobów, w jaki badacze mogą okazać szacunek uczestnikom i zwiększyć ich zaangażowanie w badania.

Przegląd badania Głównym celem tego badania jest przetestowanie wykonalności i korzyści płynących z przywrócenia wyników genetycznych populacji na obszarach wiejskich o niskich zasobach. Aby osiągnąć określone cele, badacze wykorzystają dane z kohorty HEALS, od której wcześniej uzyskali informacje dotyczące narażenia na arsen, a także informacje genomiczne od dorosłych z Bangladeszu (w wieku 18-70 lat). Uczestnicy tej kohorty będą kwalifikować się do tego badania interwencyjnego, jeśli będą mieli stale wysoki poziom arsenu w moczu przez cały okres obserwacji (15-20 lat informacji). Informacje i wiedza zdobyte w ramach tego badania mają kluczowe znaczenie dla lepszego zrozumienia potencjalnych korzyści płynących z zwracania wyników genetycznych w warunkach o niskich zasobach.

Badacze będą współpracować z UChicago Research Bangladesh (URB) w celu zapisania osób z kohorty HEALS w Araihazar w Bangladeszu. URB zidentyfikuje uczestników HEALS, którzy mieli stale wysoki poziom arsenu w moczu (≥200 µg/g kreatyniny) w oparciu o dane z okresu obserwacji 15-20 lat. Grupy interwencji 1 i interwencji 2 zostaną wybrane na podstawie genotypu (tj. odpowiednio nieefektywnych i wydajnych metabolizatorów arsenu), pozwalając na quasi-losowy dobór grup (na podstawie odziedziczonych genotypów). Grupa kontrolna zostanie wybrana losowo spośród uczestników HEALS. Podczas pierwszego kontaktu (czas 1) personel URB w Araihazar pobierze próbki moczu od wszystkich uczestników. Grupom interwencyjnym i kontrolnym zostanie zapewniona standardowa interwencja informacyjna, przypominająca im o skutkach narażenia na arsen i strategiach ograniczania ich narażenia. Grupom interwencyjnym zostaną dodatkowo przekazane informacje na temat sprawności metabolizmu (tj. ich wyników genetycznych). Sześć miesięcy po rozpoczęciu interwencji (Czas 2), poziomy arsenu w moczu obu grup interwencyjnych i kontrolnych zostaną ponownie zmierzone.

Czas trwania Okres gromadzenia danych dla każdego uczestnika wyniesie 6 miesięcy. Rozpoczęciem badania będzie Czas 1, w którym zostanie pobrana pierwsza próbka moczu, 6 miesięcy później (Czas 2) badacze URB będą kontaktować się z uczestnikami w celu uzyskania ostatniej próbki moczu do tego badania. Biorąc pod uwagę, że gromadzenie danych będzie rozłożone między uczestników, oczekuje się, że zebranie wszystkich próbek moczu zajmie 1 rok. Pomiar arsenu w tych próbkach zajmie 6 miesięcy, a dalsze analizy danych potrwają kolejne 6 miesięcy. Tak więc badacze spodziewają się około 2 lat na to badanie po rozpoczęciu gromadzenia danych.

Lokalizacja Zbieranie próbek biologicznych i danych kwestionariuszowych będzie miało miejsce w Araihazar w Bangladeszu. URB ma lokalne biura w tym obszarze. Pomiar arsenu odbędzie się na Uniwersytecie Illinois w Chicago. Analizy danych będą miały miejsce na Uniwersytecie w Chicago.

Metodologia:

Populacja badana i dobór uczestników: Wszyscy uczestnicy zostaną rekrutowani z badania podłużnego wpływu arsenu na zdrowie (HEALS) w Araihazar w Bangladeszu, w którym bierze udział ponad 20 000 uczestników. HEALS to prospektywne badanie skutków zdrowotnych związanych z narażeniem na arsen poprzez wodę pitną w kohorcie dorosłych w Araihazar w Bangladeszu, wiejskim obszarze na wschód od stolicy, Dhaki. Wyszkolony lekarz prowadzący badanie przeprowadzał osobiste wywiady, oceny kliniczne (w tym stwierdzenie zmian skórnych) oraz pobieranie moczu podczas wizyt początkowych i kontrolnych (co 2 lata). Próbki krwi pobrano również od uczestników na początku badania.

Rodzaj i liczba uczestników eksperymentu: W tym badaniu personel badawczy Uchicago Research Bangladesh (URB) będzie pracował nad identyfikacją pacjentów spełniających kryteria włączenia i wyłączenia z ustalonego badania kohortowego HEALS, podczas którego personel URB uzyska świadomą zgodę. Kryteriami włączenia do badania są członkowie kohorty HEALS (wiek 18-70), którzy mieli stale wysoki poziom arsenu w moczu (≥ 200 µg/g kreatyniny) w oparciu o dane z 15-20 lat obserwacji oraz uczestnicy, którzy mają informacje genetyczne dotyczące wariant AS3MT, który klasyfikuje je jako nieefektywne lub wydajne metabolizatory arsenu. Kryteriami wykluczającymi z tego badania byliby członkowie HEALS, którym brakuje wyjściowych próbek moczu, jak również ci, którym brakuje ostatnich próbek moczu kontrolnych. W sumie zostanie zapisanych 300 pacjentów, 100 do grupy interwencji 1, 100 do grupy interwencji 2 i 100 do grupy kontrolnej. Badacze pobiorą próbki moczu od każdego uczestnika, aby ocenić aktualne poziomy narażenia na arsen. Próbki moczu zostaną wysłane do University of Chicago. Informacje dotyczące wykorzystania studni przez każdego uczestnika HEALS będą aktualizowane na początku.

Informacje genetyczne i klasyfikacja osób wolno i szybko metabolizujących: Po spożyciu nieorganiczny arsen jest przekształcany w formy mono- i di-metylowane (DMA). DMA, wyrażony jako procent arsenu w moczu, jest miarą efektywności metabolizmu arsenu (AME). Powszechna odmiana w 10q24.32 region, zawierający gen metylotransferazy arsenu (AS3MT), jest związany z AME. Ponadto z AME jest powiązany wariant genetyczny genu cyklodeaminazy formiminotransferowej (FTCD). FTCD ma kluczowe znaczenie dla katabolizmu histydyny, procesu, w którym powstają jednostki jednowęglowe, które mogą wejść w cykl jednowęglowy/folianowy, który zapewnia grupy metylowe do metabolizmu arsenu. W kohorcie HEALS te warianty genetyczne w FTCD i AS3MT łącznie wyjaśniają ~ 10% zmienności w DMA% i mają wyraźny wpływ na ryzyko toksyczności arsenu (tj. zmiany skórne wywołane arszenikiem). Te odziedziczone warianty genetyczne zostaną wykorzystane w niniejszym badaniu do sklasyfikowania uczestników jako wydajnych lub nieefektywnych metabolizatorów arsenu.

Interwencja (otrzymywanie informacji na temat arsenu): W tym badaniu grupy interwencyjne i kontrolne otrzymają standardową interwencję informacyjną, która przypomni im o skutkach narażenia na arsen i potencjalnych strategiach, które można wdrożyć w celu zmniejszenia ich narażenia. Ponadto grupy interwencyjne otrzymają informacje dotyczące ich wyników genetycznych, które informują ich o wydajności metabolizmu arsenu. Grupy interwencyjne otrzymają te informacje za pośrednictwem arkusza informacyjnego odpowiedniego dla laików. Arkusz informacyjny będzie zawierał informacje dotyczące metabolizmu arsenu i jego roli w usuwaniu arsenu z organizmu. W arkuszu informacyjnym opisano różnice między poszczególnymi osobami pod względem skuteczności usuwania arsenu z organizmu z powodu dziedzicznych różnic w genach wpływających na metabolizm arsenu. Arkusz informacyjny połączy szybkość metabolizmu z ryzykiem toksyczności. Innymi słowy, osoby wolniej metabolizujące usuwają arszenik z organizmu wolniej niż inne, podczas gdy osoby szybko metabolizujące usuwają arszenik z organizmu szybciej niż inne. Prowadzi to do zwiększonego ryzyka zatrucia arszenikiem, osoby o normalnym metabolizmie arsenu usuwają go z organizmu w średnim tempie, a osoby szybko metabolizujące arsen usuwają go z organizmu szybciej niż większość innych ludzi, co prowadzi do zmniejszenia ryzyka toksyczności. Wreszcie arkusz informacyjny poinformuje uczestników grup interwencyjnych, że zostali zidentyfikowani jako wolno/szybko metabolizujący arsen na podstawie ich genów. Informacje te zostaną przekazane uczestnikom przez personel URB, z lekarzem prowadzącym badanie dostępnym podczas wizyty studyjnej, który będzie w stanie odpowiedzieć na dodatkowe pytania i wątpliwości uczestnika. Grupa kontrolna nie otrzyma informacji o swoich wynikach genetycznych informujących o efektywności metabolizmu arsenu.

Ocena arsenu i próbka moczu: Próbki moczu zostaną pobrane przez personel badawczy URB w Czasie 1 (początkowy kontakt) i Czasie 2 (Sześć miesięcy po rozpoczęciu interwencji). Badacze planują ocenić narażenie na arsen z próbek moczu wszystkich zrekrutowanych uczestników. Wcześniejsze badania wykazały wysoką korelację między poziomem arsenu w wodzie a arsenem w moczu. Arsen w moczu będzie mierzony za pomocą spektrometrii masowej w plazmie sprzężonej indukcyjnie (ICPMS) w centrum biomarkerów CACHET (Centrum Zdrowia i Środowiska w Chicago) w UIC (Uniwersytet Illinois w Chicago).

Kwestionariusze: Wszyscy uczestnicy zostaną poddani kwestionariuszowi zrozumienia genetyki. Informacje genetyczne stanowią wyzwanie dla wszystkich uczestników badań, ale zwłaszcza dla osób o niskim lub marginalnym poziomie wiedzy genetycznej. Niskie zrozumienie genetyczne może stanowić przeszkodę dla uczestników w zrozumieniu użyteczności zwrotu informacji o wynikach genetycznych, dlatego badacze zmierzą zrozumienie genetyczne za pomocą kwestionariusza Miara wiedzy o podatności genetycznej. Kwestionariusz zostanie przekazany ustnie uczestnikom badania przez personel URB, który będzie postępował zgodnie z ustrukturyzowanymi protokołami. Kwestionariusz ten został utworzony poprzez wybranie pytań z poprzednich kwestionariuszy, które mierzą wiedzę genetyczną w populacji ogólnej, a także utworzenie pytań dotyczących rozumienia z poprzedniego kwestionariusza, który wykorzystano w tej populacji, zwanego Kwestionariuszem zwrotu wyników (genetycznym) z IRB18-1331.

Uczestnicy grup interwencyjnych otrzymają również kwestionariusz do pomiaru stresu psychicznego związanego z otrzymaniem ROR. Ważne jest, aby zrozumieć konsekwencje psychologiczne dla pacjentów otrzymujących wyniki testów genomicznych w różnych warunkach, dlatego badacze będą mierzyć stres psychiczny za pomocą kwestionariusza Feelings About genomiC Testing Results (FACToR), który został zaprojektowany do pomiaru psychologiczny wpływ otrzymania wyników badań genomicznych w szerokim zakresie schorzeń.

Ponadto uczestnicy zidentyfikowali wodę studzienną wykorzystywaną jako główne źródło wody pitnej na początku badania kohortowego HEALS. Badacze będą sprawdzać to pytanie, aby uzyskać najbardziej aktualne informacje.

Potencjalne ryzyko i korzyści: Uczestnictwo w tym badaniu wiąże się z minimalnym ryzykiem fizycznym. Badacze proszą o uzyskanie próbek moczu i danych kwestionariuszowych od wszystkich uczestników. Podczas gdy badanie wiąże się z minimalnym ryzykiem fizycznym/szkodą, badacze będą stosować liczne środki ostrożności w celu ochrony poufności.

Ponadto może istnieć pewne ryzyko napiętnowania lub stresu w przypadku osób w grupie interwencyjnej, które zostały zidentyfikowane jako wolno metabolizujące arsen, jednak jest to równoważone przez potencjalne korzyści zdrowotne uzyskane dzięki wiedzy. Zgodnie z modelem przekonań zdrowotnych, jeśli informacje o ryzyku genetycznym zmieniają postrzeganą przez jednostkę podatność na toksyczność arsenu, prawdopodobieństwo przyjęcia zachowań zdrowotnych może się zmienić. Dlatego też w przypadku uczestników tego konkretnego badania, którzy są bardziej narażeni na toksyczność arsenu ze względu na wyższy poziom arsenu w moczu w ciągu 15-20 lat danych uzupełniających w kohorcie HEALS, uzyskanie informacji dotyczących wolniejszego metabolizmu arsenu może dodatkowo motywować zmianę stylu życia, jeśli zwiększa postrzeganie ryzyka przez jednostkę, równoważąc w ten sposób potencjalne ryzyko poprzez tę korzyść. Co więcej, podzbiór 200 uczestników badania HEALS został wcześniej zapytany, czy chcieliby otrzymać informacje genetyczne dotyczące wydajności metabolizmu arsenu. 100% ankietowanych uczestników stwierdziło, że chciałoby otrzymać takie informacje.

Monitorowanie bezpieczeństwa: To badanie nie wiąże się z żadnym ryzykiem fizycznym. Interwencja ma charakter informacyjny i ma miejsce w jednym momencie (tj. podczas wizyty wyjściowej). Jeśli osoby chcą dalej omówić otrzymane informacje genetyczne z pracownikiem służby zdrowia, wszystkim uczestnikom zostanie udostępniony numer kontaktowy lekarza prowadzącego badanie HEALS. Ponadto wszyscy uczestnicy HEALS mają dostęp do bezpłatnej podstawowej opieki zdrowotnej za pośrednictwem lokalnej kliniki HEALS, jeśli uczestnicy mają jakiekolwiek problemy zdrowotne związane z informacjami dotyczącymi arsenu otrzymanymi podczas udziału w tym badaniu.

Procedura uzyskiwania i rejestrowania świadomej zgody: W niniejszym badaniu personel badawczy Uchicago Research Bangladesh (URB) będzie pracował nad identyfikacją pacjentów spełniających kryteria włączenia i wyłączenia z ustalonego badania kohortowego HEALS, podczas którego personel URB uzyska świadomą zgodę.

Poufność: chociaż ryzyko/uszkodzenie ciała związane z badaniem jest minimalne, badacze będą stosować liczne środki ostrożności w celu ochrony poufności. Badanie nie obejmuje zbierania informacji umożliwiających identyfikację, a personel badania URB przypisze zakodowany unikalny identyfikator badania wszystkim danym uczestnika i próbkom. Badacze zapewnią, że wszystkie próbki zostaną zakodowane, a wszystkie dane będą chronione, przechowywane i analizowane na bezpiecznych, chronionych hasłem serwerach w Departamencie Studiów Zdrowia Publicznego (PHS) na Uniwersytecie w Chicago.