Badanie fazy Ib/II dotyczące połączenia pembrolizumabu i lenwatynibu z SBRT u pacjentów z HCC z zakrzepicą żyły wrotnej.

Kryteria przyjęcia:

1. Do badania zostaną włączeni mężczyźni/kobiety, którzy w dniu podpisania świadomej zgody mają co najmniej 20 lat z histologicznie potwierdzonym rozpoznaniem HCC lub z rozpoznaniem HCC na podstawie nieinwazyjnych kryteriów EASL.

2. Uczestnicy płci męskiej:

   Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji zgodnie z Załącznikiem 3 do niniejszego protokołu w okresie leczenia i przez co najmniej 220 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.

3. Uczestniczka jest uprawniona do udziału, jeśli nie jest w ciąży (patrz Załącznik 3), nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

   1. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z definicją w Załączniku 3 LUB
   2. WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku 3 w okresie leczenia i przez co najmniej 150 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
4. Uczestnik (lub prawnie akceptowany przedstawiciel, jeśli dotyczy) wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu.
5. Mieć mierzalną chorobę opartą na mRECIST.
6. Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do Ocenę ECOG należy przeprowadzić w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanej interwencji.
7. Mieć odpowiednią funkcję narządów zgodnie z poniższymi kryteriami (Próbki należy pobrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej): :(1) Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/µL. (2)Płytki krwi ≥100000/µl. (3)Hemoglobina ≥9,0 g/dl lub ≥5,6 mmol/l. (4) LUB kreatyniny Zmierzony lub obliczony b klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) ≤1,5 ​​× ULN LUB ≥30 ml/min dla uczestnika ze stężeniem kreatyniny >1,5 × ULN w placówce. (5)Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× ULN (mg/dl) LUB bilirubina bezpośrednia ≤ULN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej >2,5 × ULN (mg/dl).(6)AST (SGOT) i ALT (SGPT) ≤5 × GGN. (7) Fosfataza alkaliczna ≤2 × GGN. (8) Klasa A wg Childa-Pugha. (9) Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× GGN, chyba że pacjent jest otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych.
8. Uczestnicy z historią zakażenia HCV kwalifikują się, jeśli miano wirusa HCV jest niewykrywalne podczas badań przesiewowych. Uczestnicy muszą przejść leczniczą terapię przeciwwirusową co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem interwencji badawczej. Uczestnicy z HBV będą kwalifikować się, o ile spełnią następujące kryteria: (1) Uczestnicy z dodatnim wynikiem HBsAg kwalifikują się, jeśli otrzymywali terapię przeciwwirusową HBV przez co najmniej 4 tygodnie i mają niewykrywalne miano wirusa HBV przed rozpoczęciem udziału w badaniu. (2) Uczestnicy powinni kontynuować terapię przeciwwirusową przez cały udział w badaniu i postępować zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwwirusowego HBV po zakończeniu udziału w badaniu.
9. Pacjenci mają PVTT w głównym pniu (VP4) lub gałęzi centralnej (VP3).
10. Dozwolona jest wcześniejsza resekcja wątroby, embolizacja lub terapia ablacyjna.

Kryteria wyłączenia:

1. WOCBP, która ma pozytywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed [przydział]. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
2. Był wcześniej leczony środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (np. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię anty-HCC, w tym leki badane, lub inną terapię miejscową w ciągu 4 tygodni przed [przydziałem].
4. Otrzymał wcześniej radioterapię miejsc innych niż wątroba w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia interwencji w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy.
5. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
6. Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub jakiejkolwiek innej formie terapii immunosupresyjnej lub modulacyjnej w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
7. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 5 lat. Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ (np. rakiem piersi, rakiem szyjki macicy in situ), którzy przeszli potencjalnie leczniczą terapię, nie są wykluczeni.
8. Ma znane czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami w celu co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
9. Występuje ciężka nadwrażliwość (stopnia ≥ 3) na pembrolizumab/lenwatynib i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
10. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
11. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.
12. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
13. Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
14. Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
15. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
16. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce leku próbnego.
17. Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.
18. marskość wątroby klasy B lub C wg klasyfikacji Childa-Pugha.
19. Pacjenci z historią selektywnej radioterapii wewnętrznej (np. radioembolizacja mikrosferami) lub którzy otrzymali radioterapię w okolicy brzucha przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
20. Pacjenci z niewystarczającą rezerwą wątrobową w ocenie badacza; tj. prawidłowa objętość tkanki wątroby <700 ml.
21. Pacjenci, którzy nie przestrzegają ograniczeń dawki promieniowania dla któregokolwiek narządu krytycznego.
22. Ma wcześniej istniejącą przetokę żołądkowo-jelitową lub pozażołądkową stopnia ≥3.
23. Ma klinicznie istotne krwioplucie z dowolnego źródła lub krwawienie z guza w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
24. Ma istotne zaburzenia sercowo-naczyniowe w ciągu 12 miesięcy przed pierwszą dawką badanej interwencji, takie jak zastoinowa niewydolność serca większa niż klasa II wg NYHA w wywiadzie, niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy lub zaburzenia rytmu serca związane z niestabilnością hemodynamiczną.

25. Przeszedł poważną operację wątroby w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanej interwencji.

    Uwaga: jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, musi odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem interwencji badawczej.

26. Przeszedł niewielką operację (tj. proste wycięcie) w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji (cykl 1, dzień 1).
27. Ma poważną niegojącą się ranę, wrzód lub złamanie kości.
28. Uczestnicy z białkomoczem >1+ w teście paskowym zostaną poddani całodobowej zbiórce moczu w celu ilościowej oceny białkomoczu. Uczestnicy z białkiem w moczu ≥1 g/24 godziny nie będą się kwalifikować.
29. Ma wydłużenie skorygowanego odstępu QT (QTc) do >480 ms (skorygowany za pomocą wzoru Fridericia) lub przyjmuje leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, w tym leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III (chinidyna, prokainamid, dyzopiramid, amiodaron, sotalol, ibutylid, dofetylid) i dronedaron).
30. Ma LVEF poniżej normy obowiązującej w placówce, jak określono za pomocą MUGA lub echokardiogramu (ECHO).
31. Ma podwójne aktywne zakażenie HBV (dodatnie HbsAg i/lub wykrywalne DNA HBV) oraz zakażenie HCV (dodatnie anty-HCV Ab i wykrywalne RNA HCV) w momencie włączenia do badania.
32. Niekontrolowane ciśnienie krwi > 140/90 mmHg pomimo optymalnego schematu leczenia hipotensyjnego.