Rola czynnika przeciwwydzielniczego w leczeniu dihydropirymidynowym raka jelita grubego (SALFLADMET)

Analog pirymidyny 5-fluorouracyl (5-FU) ma historię w onkologii od ponad 50 lat i nadal jest podstawą schematów chemioterapii, w szczególności w przypadku raka przewodu pokarmowego, chociaż obecnie jest często zastępowany doustnym prolekiem kapecytabiną. Ponieważ rak jelita grubego jest trzecim najczęściej występującym nowotworem w Europie i Stanach Zjednoczonych, duża liczba pacjentów będzie narażona na 5-FU albo w ramach leczenia, tj. (neo)adjuwantu, albo w celach paliatywnych.

Jednym z wyniszczających, a czasem nawet zagrażających życiu działań toksycznych dihydropirymidyn, np. 5-FU i kapecytabiny, jest zapalenie błony śluzowej przewodu pokarmowego, powodujące np. ciężką biegunkę wymagającą opieki szpitalnej, w tym okresów wspomagania płynami dożylnymi. Skuteczność obecnego leczenia tego działania niepożądanego obejmującego płyny dożylne, loperamid i opioidy doustnie i oktreotyd sc jest umiarkowana i pilnie potrzebne są nowe zasady leczenia lub, najlepiej, sposoby zapobiegania takiej toksyczności. Zapalenie błony śluzowej jest częstym działaniem niepożądanym również wielu innych leków przeciwnowotworowych, a także radioterapii.

Wykazano, że biegunka wywołana przez cholerę, jak również inne formy środków wywołujących biegunkę, wywołują stymulowaną, endogenną produkcję białka zwanego „czynnikiem przeciwwydzielniczym”, ASF. Białko to zostało szczegółowo scharakteryzowane chemicznie. ASF działa poprzez modulowanie wydzielania wody i jonów, ale także przeciwdziała procesom zapalnym. Jednym z biologicznie aktywnych peptydów białka ASF jest AF 16, peptyd o długości 16 aminokwasów, który można łatwo zsyntetyzować, jest bardzo stabilny chemicznie i dlatego jest używany do celów eksperymentalnych.

ASF jest również wytwarzany przez kury karmione dietą ze sfermentowanych zbóż lub specjalną dietą złożoną z cukrów i aminokwasów, co prowadzi do gromadzenia się białka ASF w żółtku jaja. Suszone żółtko w postaci proszku jest sprzedawane jako Salovum zarejestrowane przez władze UE jako „Żywność specjalnego przeznaczenia medycznego”, czyli nie jest lekiem z prawnego punktu widzenia. Dlatego badania kliniczne z Salovum (lub płatkami SPC, patrz poniżej) nie wymagają zgody Agencji Produktów Medycznych.

Salovum szybko zwiększa stężenie ASF w osoczu. Innym sposobem na zwiększenie ASF, a tym samym uzyskanie korzyści, jest indukowanie jego produkcji/konwersji poprzez spożywanie płatków owsianych, specjalnie przetworzonych (podobnie jak słodowanie), aby zawierały odpowiednią mieszankę cukrów i aminokwasów. Takie płatki są również dostępne w handlu (płatki SPC) jako „żywność do określonych celów medycznych” i były zalecane lub rozważane w przypadku wielu patologicznych stanów wydzielniczych, np. w leczeniu Mb Meniére.

Wykazano, że Salovum szybko, tj. w ciągu kilku godzin do kilku dni, antagonizuje choroby biegunkowe o różnej etiologii. Stosowano go również przeciwko wysokim płynom i stanom zapalnym w chorobie Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego i rakowiakach u dorosłych. Płatki SPC mają podobne działanie, ale wymagają tygodni podawania, aby się pojawiły. Co ważne, podniesienie organizmu ASF, przez Salovum lub płatki SPC, dla powyższych wskazań nie wiązało się z działaniami niepożądanymi.

Co ciekawe, z onkologicznego punktu widzenia wykazano, że podawanie egzogennego ASF i indukcja endogennego ASF zmniejsza ciśnienie płynu śródmiąższowego (IFP) w nowotworach, zwiększa wchłanianie leków cytotoksycznych przez nowotwory i poprawia przeżywalność w zwierzęcych modelach nowotworów.

Tak więc, zwiększenie ASF w organizmie poprzez podawanie ASF w postaci Salovum lub jego endogennej indukcji przez płatki SPC jest pozornie obiecującą strategią wartą zbadania w przypadku raka, zarówno w leczeniu, jak i przeciwdziałaniu skutkom niepożądanym, zwłaszcza zapaleniu błony śluzowej przewodu pokarmowego, oraz w celu poprawy farmakoterapii raka. Podczas gdy badanie kliniczne nad podawaniem ASF jako strategii poprawy terapii przeciwnowotworowej, zwłaszcza glejaka wielopostaciowego, znajduje się we wczesnej fazie pilotażowej, nie trwają żadne badania mające na celu przeciwdziałanie zapaleniu błony śluzowej wywołanemu chemioterapią.

Na tym tle niniejsze badanie zbada, czy podawanie ASF w postaci Salovum w połączeniu z indukcją endogennego AF przez przyjmowanie płatków SPC może być korzystne u pacjentów z rakiem jelita grubego (CRC) w zapobieganiu zapaleniu błony śluzowej przewodu pokarmowego wywołanemu chemioterapią na bazie dihydropirymidyny. Ponieważ zespół badawczy ma również doświadczenie w pomiarach u pacjentów z IFP guza przy użyciu wodnego PET znakowanego 15O, farmakodynamiczne badanie pilotażowe w celu oceny wywołanych Salovum/SPC zmian w IFP guza zostanie włączone jako dodatek do badania głównego i otwarte dla 10 pacjentów z przerzutami do wątroby.