Randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, wieloośrodkowe badanie skuteczności i bezpieczeństwa tetrodotoksyny w jednym cyklu w leczeniu bólu neuropatycznego wywołanego chemioterapią

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥21 lat.

o Osoby badane i ich partnerzy stosujący akceptowalną metodę kontroli urodzeń. Kobiety w wieku rozrodczym (patrz poniżej) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (z moczu lub surowicy) podczas wizyty przesiewowej i muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji od momentu podpisania formularza świadomej zgody do 30 dni po koniec Okresu Leczenia.

Potencjalna niezdolność do zajścia w ciążę to kobieta, która jest (zdefiniowana jako po menopauzie przez co najmniej 1 rok lub chirurgicznie bezpłodna [obustronne podwiązanie jajowodów, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia]) lub pacjentki i ich partner praktykują jedną z następujących medycznie akceptowalnych metod kontroli urodzeń:

• Metody hormonalne, takie jak doustne, wszczepialne, wstrzykiwane, krążki dopochwowe lub przezskórne środki antykoncepcyjne przez co najmniej 1 pełny cykl (w oparciu o zwykły cykl menstruacyjny pacjentki) przed podaniem leku w próbie.
• Całkowita abstynencja od współżycia od ostatniej miesiączki przed próbnym podaniem leku.
• Urządzenie wewnątrzmaciczne.

• Metoda podwójnej bariery (prezerwatywy, gąbka lub diafragma z żelkami plemnikobójczymi lub kremem.

  o Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji od momentu podpisania formularza świadomej zgody do 30 dni po zakończeniu okresu leczenia.

• Pacjenci z bólem neuropatycznym przypisywanym chemioterapii zawierającej platynę i/lub taksan przez co najmniej 3 miesiące od badania przesiewowego.
• Pacjenci z rakiem, którzy ukończyli schemat chemioterapii zawierający taksany lub związki platyny (lub ich kombinację) i nie mają klinicznych dowodów na aktywnie postępującą chorobę. Pacjenci musieli przejść co najmniej 90-dniowy okres wymywania między ostatnią dawką cytotoksycznego środka do chemioterapii/radioterapii a randomizacją. Dozwolona jest jednoczesna terapia hormonalna.
• Osoby z wynikiem 4 lub wyższym na 10 w Kwestionariuszu Diagnostyki Bólu Neuropatycznego-DN4 (Dodatek F) podczas badania przesiewowego.
• Uczestnicy muszą mieć co najmniej 10 niebrakujących wyników w ciągu 14 dni przed randomizacją w okresie odniesienia.
• Pacjenci z bólem neuropatycznym o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, który utrzymuje się przez 14 dni. Stabilny ból zostanie potwierdzony za pomocą 11-punktowej (0-10) NPRS. Aby ustalić umiarkowany lub ciężki stabilny ból, średnia dzienna punktacja bólu podczas 14-dniowego okresu wyjściowego musi wynosić ≥ 4 przy wahaniach dziennej punktacji bólu wynoszącej ≤ 2 punkty w górę lub w dół. Pacjenci ze średnią oceną bólu >9 na początku badania zostaną wykluczeni.
• Osoby ze statusem sprawności grupy Eastern Cooperative Oncology Group wynoszącym 0 lub 1 (Oken i in., 1982).
• Osoby, które są w stanie dobrze komunikować się z personelem badania i przestrzegać wymagań badania (ograniczenia, spotkania i harmonogram badań).
• Osoby, które są w stanie samodzielnie wypełnić kwestionariusze związane z badaniem w języku angielskim lub w języku lokalnym.
• Osoby, które podpiszą dokument świadomej zgody (przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem).

Kryteria wyłączenia:

• Neuropatia obwodowa w wywiadzie spowodowana inną przyczyną niż chemioterapia platyną lub taksanami (np. radioterapia, alkaloidy barwinka, cukrzyca, alkohol, toksyny, dziedziczna choroba, ludzki wirus niedoboru odporności lub ciężkie niedożywienie).
• Osoby, które otrzymały TTX w dowolnym momencie przed rejestracją.
• Osoby otrzymujące środki, o których wiadomo, że powodują neuropatię obwodową w ciągu 90 dni od randomizacji.
• Bieżące stosowanie jakiejkolwiek innej terapii (w tym alternatywnej terapii niemedycznej) w leczeniu bólu neuropatycznego w ciągu 60 dni od randomizacji, chyba że dawka jest stabilna przez 60 dni bezpośrednio przed randomizacją. Osoby, które nie spełniają tego kryterium, mogą zostać poddane ponownemu badaniu przesiewowemu po 60 dniach stabilności.
• Pacjenci, którzy używali opioidów w ciągu 14 dni od randomizacji lub planują używać opioidy w okresie badania.
• Pacjenci, którzy wymagają leczenia ratunkowego w przypadku bólu przebijającego z lekami innymi niż acetaminofen lub ibuprofen. Przed i po randomizacji acetaminofen będzie dozwolony w dawkach do 650 mg acetaminofenu 4 razy dziennie <3 razy w tygodniu lub Ibuprofen w dawkach do 400 mg 3 razy dziennie <3 razy w tygodniu.
• Jakiekolwiek leki towarzyszące, które wydłużają odstęp QT lub zespół QRS, chyba że są przyjmowane w stabilnej dawce przez 60 dni przed randomizacją.
• Osoby ze stwierdzonym zaburzeniem czynności nerek lub z przesiewowym GFR < 50 ml/min/1,73 m2 (przy zastosowaniu wzoru MDRD).
• Osoby, które nie wyzdrowiały po wszystkich toksycznościach związanych z chemioterapią do stopnia < 1. lub łagodnych AE z wyjątkiem CINP.
• Pacjenci z nieodpowiednimi wynikami testów funkcji narządów, w tym: Hgb < 10 g/dl; ANC < 1500/µL; plt. liczba < 100 000/µl; czynność wątroby (AlAT i (lub) AspAT) ponad 2 razy powyżej górnej granicy normy.
• Pacjenci z zatrzymaniem moczu.
• Osoby z udokumentowanymi przerzutami do kości w momencie włączenia do badania.
• Pacjenci z przewidywaną długością życia <8 miesięcy.
• Osoby, u których zaplanowano chemioterapię lub radioterapię między badaniem przesiewowym a wizytą kończącą badanie (tydzień 13).
• Bieżące stosowanie lidokainy (w tym Lidodermu) i innych rodzajów leków przeciwarytmicznych kanału sodowego w ciągu 30 dni od randomizacji.
• Pacjenci, którym wstrzyknięto toksynę botulinową (np. Botox®) w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją lub którzy planują otrzymać zastrzyk z toksyny botulinowej w okresie badania.
• Pacjenci, którzy wymagają regularnego przyjmowania leków przeciwwymiotnych.
• Obecne stosowanie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, leków przeciwdrgawkowych lub inhibitorów monoaminooksydazy. Stabilne stosowanie tych leków przez co najmniej 2 miesiące jest dopuszczalne, jeśli pacjent odczuwa kwalifikujący ból i planuje pozostać na stałej dawce przez cały czas trwania badania.
• Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli mają aktualną diagnozę dużego zaburzenia depresyjnego.
• Pacjenci z obecnie niekontrolowaną astmą, zatrzymaniem dwutlenku węgla lub nasyceniem tlenem <92% w powietrzu pokojowym lub wymagającym tlenoterapii w dowolnym stężeniu.
• Pacjenci z blokiem serca drugiego lub trzeciego stopnia lub wydłużonym odstępem QTc (skorygowanym o częstość) w przesiewowym elektrokardiogramie (EKG) (tj. wielokrotnie potwierdzonym >450 ms u mężczyzn i >470 ms u kobiet) lub jakąkolwiek inną czynną arytmią serca lub nieprawidłowości, które mogą stanowić ryzyko kliniczne (tj. LBBB, stymulator).
• Pacjenci z zaburzeniami motorycznymi / zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi szyi lub gardła, w tym klinicznie istotnymi zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi wpływającymi na struny głosowe lub aparat oddechowy (z wyłączeniem języka).
• Stosowanie badanego środka w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym lub zaplanowane przyjmowanie badanego leku innego niż TTX w trakcie badania.
• Historia alkoholizmu, w tym upijanie się uważane w opinii badacza za nadmierne w ciągu 12 miesięcy lub rutynowe spożywanie etanolu w ilości średnio > 3 jednostek alkoholu dziennie.
• Znacząca historia uzależnienia od narkotyków w opinii badacza, w tym nadużywanie leków na receptę lub dodatni wynik testu na obecność narkotyków w moczu.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Każdy inny stan, który w opinii badaczy może zakłócać leczenie, utrudniać gromadzenie danych lub stwarzać ryzyko dla uczestnika.