Wpływ trijodotyroniny (T3) na niedokrwienną niewydolność serca

Około sześciu milionów dorosłych w Stanach Zjednoczonych cierpi na niewydolność serca (HF). Uszkodzenie niedokrwienne mięśnia sercowego jest najczęstszym wyzwalaczem HF, a większość zgonów po zawale mięśnia sercowego (MI) jest poprzedzona HF. Leczenie HF ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (HFrEF) polega na podawaniu antagonistów receptora beta-adrenergicznego, antagonistów układu renina-angiotensyna-aldosteron (ACEI, ARB, hamowanie neprylizyny receptora angiotensyny), antagonistów aldosteronu i kotransportera sodowo-glukozowego-2 (SGLT -2) antagoniści. Pomimo tych terapii opartych na wytycznych, 1 na 2 pacjentów z HF umiera w ciągu 5 lat od rozpoznania, co jest wskaźnikiem śmiertelności podobnym do niektórych nowotworów. Zatem opracowanie terapii nowej generacji do leczenia HF stanowi ważną niezaspokojoną potrzebę kliniczną.

Nadrzędnym celem tych przedklinicznych i przewidywanych badań klinicznych jest opracowanie możliwych do przełożenia strategii, wykorzystujących przejściowe podawanie trijodotyroniny (hormonu tarczycy T3) pacjentom z HF otrzymującym bloker receptora beta1-adrenergicznego (AR) (bursztynian metoprololu) z innymi lekami na HF, aby trwale poprawić funkcję skurczową lewej komory (LV) poprzez regenerację mięśnia sercowego.

Najczęściej cytowaną przyczyną nieskutecznej regeneracji serca u ssaków jest niska zdolność proliferacyjna dorosłych kardiomiocytów. Badacze starali się zrozumieć najważniejsze aspekty tych procesów, aby opracować terapie, które można wykorzystać do budowy lub odbudowy mięśnia sercowego w chorych sercach.

W skrócie, badania przedkliniczne badaczy pokazują, że terapia T3+metoprolol regeneruje mięsień sercowy poprzez zwiększenie liczby kardiomiocytów wokół blizny i zwiększa frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF), przywracając w ten sposób kurczliwość ściany lewej komory w obszarze blizny. Kardiomiogeneza de novo wymaga neowaskularyzacji wraz z proliferacją kardiomiocytów, aby zaspokoić zapotrzebowanie rozszerzającego się mięśnia sercowego na składniki odżywcze i tlen. Nasze wstępne badania pokazują również, że w przewlekłych sercach po zawale mięśnia sercowego środkowego wierzchołka LV ponownie zaludniono kardiomiocytami po terapii T3 + metoprololem, aw tym mięśniu sercowym kardiomiocyty nie uległy przerostowi (dane nie pokazane). Co ważne, naukowcy nie stwierdzili znaczących różnic w stosunkach naczyń włosowatych środkowego wierzchołka do kardiomiocytów między sercami po zawale serca leczonymi T3 + metoprololem a nieuszkodzonymi kontrolami w tym samym wieku.

Łącznie odkrycia te sugerują trwałą naprawę regeneracyjną serca z ciężkim wcześniej istniejącym uszkodzeniem niedokrwiennym po krótkim okresie terapii skojarzonej T3 + metoprolol. Co ważne, w trakcie tej 5-miesięcznej obserwacji zespół badawczy nie zaobserwował żadnych oznak arytmii ani wzrostu śmiertelności u myszy leczonych terapią skojarzoną T3+metoprolol. Niskie stężenie wolnej T3 (<2,5 pg/ml) stwierdza się u około 10% chorych z wczesną HF i 58% chorych z późną HF, częściej u chorych z HF klasy III-IV NYHA. Jest to prawdopodobnie wtórne do regulacji w górę dejodynazy jodotyroniny typu 3. Niskie poziomy T3 korelują z poziomami LVEF i BNP w HF. Co ważne, niski poziom T3 obok poziomów BNP jest niezależnym predyktorem gorszych wyników leczenia u pacjentów z HF i po zawale serca. Szybkość produkcji T3 u normalnych ludzi wynosi 16 ± 3 μg/m2 BSA/dzień. U pacjentów z HF i niskimi poziomami T3, 20 μg/m2 BSA/d T3 znacznie zwiększało poziomy T3 do wartości mieszczących się w normalnym zakresie. Szybkość infuzji w dniach 2 i 3 została następnie obniżona do średnio 13,4 μg/m2 BSA/dzień, aby utrzymać ten poziom. Towarzyszył spadek T4 (z 10,9 do 9,6 pg/ml) i TSH z 2,43 do 0,55 j.m., ale pozostały one w granicach normy.

Opierając się na wcześniejszych doświadczeniach z pacjentami z HF, badacze proponują zastosowanie 5-dniowej terapii doustnej L-T3 w stopniowo zwiększanych dawkach w celu szybkiego uzyskania wyższych poziomów T3 u pacjentów ze stabilną niedokrwienną HF z EF≤40%. Zespół przewiduje, że dawki T3 zastosowane w proponowanych badaniach nie spowodują tachykardii ani zaburzeń rytmu serca. Mimo że ostateczna proponowana dawka L-T3 jest dwa razy większa niż poprzednio stosowana, zespół uważa, że ​​prawdopodobieństwo wywołania tachykardii jest prawdopodobnie niskie z powodu jednoczesnego leczenia bursztynianem metoprololu, selektywnym B1 (kardioselektywnym) blokerem receptora adrenergicznego terapia. Naukowcy nie przewidują rozwoju innych objawów nadczynności tarczycy u tych pacjentów, ponieważ podawanie L-T3 trwa tylko przez krótki okres 5 dni.