Badanie fazy II regorafenibu i toripalimabu w połączeniu z RFA u pacjentów z CRCLM

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni i kobiety w wieku ≥18 lat;
2. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak okrężnicy lub odbytnicy z nieoperacyjnym nawrotem lub przerzutami;
3. Stabilność mikrosatelitarna (MSS) lub niska niestabilność mikrosatelitarna (MSI-L) lub biegła ekspresja genu naprawy niedopasowania DNA (pMMR);
4. Pacjenci, u których nie powiodło się lub nie tolerują wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego z powodu nawrotu lub przerzutów raka jelita grubego, z nie więcej niż 3 miesiącami progresji choroby od ostatniego leczenia systemowego. Leczenie systemowe musi zawierać fluorouracyl, oksaliplatynę i irynotekan, z terapią celowaną lub bez (bewacyzumab, cetuksymab itp.);
5. Zgodnie ze standardem RECIST 1.1, oprócz zmiany do ablacji i zmiany mierzalnej poza wątrobą, istnieje co najmniej jedna zmiana mierzalna w wątrobie. Zmiany mierzalne zdefiniowano jako zmiany niezwiązane z węzłami chłonnymi o najdłuższej pojedynczej średnicy ≥ 10 mm lub zmiany w węzłach chłonnych o krótkiej średnicy ≥ 15 mm;
6. Wynik ECOG 0-1;
7. Oczekiwane przeżycie ≥3 miesiące;
8. Prawidłowa czynność narządów (bez transfuzji krwi, stosowania czynników hematopoetycznych, transfuzji albumin lub produktów krwiopochodnych w ciągu 14 dni przed badaniem):

1) liczba płytek krwi (PLT) ≥100 000/mm3; 2) liczba neutrofili (ANC) ≥1500/mm3; 3) poziom hemoglobiny (Hb) ≥9,0 g/dl; 4) Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5; 5) Czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤1,5×GGN; 6) Poziom bilirubiny całkowitej (TBIL) ≤1,5×GGN; 7) Poziom aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST) ≤2,5×GGN (≤5×GGN w przypadku przerzutów do wątroby); 8) Poziom fosfatazy alkalicznej ≤2,5×GGN (≤5×GGN w przypadku przerzutów do wątroby); 9) Stężenie kreatyniny (Cr) w surowicy ≤1,5×GGN i klirens kreatyniny ≥60 ml/min; 10) Hormon stymulujący tarczycę (TSH) ≤ GGN; 11) Normalny hormon tarczycy wolny od surowicy (T4); 12) Normalna trójjodotyronina bez surowicy (T3); 13) Amylaza w surowicy ≤1,5×GGN; 15) Lipaza ≤1,5 ​​× GGN.

9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego oraz muszą stosować środki antykoncepcyjne i unikać karmienia piersią podczas badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki; mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie środków antykoncepcyjnych podczas badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.

10. Potrafi zrozumieć i chce podpisać pisemny formularz świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. rozpoznanie jakiegokolwiek innego nowotworu złośliwego o innym umiejscowieniu pierwotnym lub innym typie histologicznym niż rak jelita grubego w ciągu 5 lat przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy;
2. Wysoka niestabilność mikrosatelitarna (MSI-H) lub niedobór ekspresji genu naprawy niedopasowania DNA (dMMR);
3. wcześniejsze leczenie regorafenibem, przeciwciałem PD-1/PD-L1/PD-L2 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem, które oddziałuje na szlaki kostymulujące limfocyty T lub szlaki punktów kontrolnych;
4. Znana alergia na badany lek lub substancje pomocnicze lub alergia na podobne leki;
5. Otrzymali inne leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub nie dłużej niż 5 okresów półtrwania od ostatniej dawki;
6. Brali udział w innym badaniu klinicznym i otrzymywali lek w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania;
7. Przeszli poważny zabieg chirurgiczny lub otwartą biopsję lub doznali rozległego urazu w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania;
8. otrzymywali leki immunosupresyjne (z wyłączeniem wziewnych kortykosteroidów lub ≤10 mg/dobę prednizonu lub innych ogólnoustrojowych steroidów w równoważnej dawce farmakologicznej) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania;
9. zaszczepić się atenuowanymi żywymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub zaplanować szczepienie w trakcie badania;
10. induktorów lub inhibitorów CYP3A4 nie należy odstawiać w ciągu 1 tygodnia przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania i podczas badania;
11. Znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego;
12. Obecna lub historia jakiejkolwiek choroby autoimmunologicznej;
13. Zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (dodatnie przeciwciała HIV) lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (dodatnie przeciwciała HCV) lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (dodatnie HBsAg lub HBcAb i HBV-DNA ≥2000 j.m. /ml (kopii/ml)) lub inne ciężkie zakażenie wymagające ogólnoustrojowego leczenia antybiotykami lub niewyjaśniona temperatura ciała >38,5℃ w okresie przesiewowym/przed badanym leczeniem;
14. Obecność wysięku opłucnowego, wysięku otrzewnowego lub wysięku osierdziowego;
15. Rozwój następujących chorób w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania: zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca powyżej stopnia 2 według NYHA, źle kontrolowana arytmia;
16. źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≥140 mmHg lub rozkurczowe ≥90 mmHg);
17. Ze skłonnością do krwawień lub widocznym krwiopluciem lub innymi zdarzeniami krwotocznymi (np. krwotok z przewodu pokarmowego, krwotoczny wrzód żołądka) w ciągu 2 miesięcy przed rozpoczęciem badanego leczenia lub obecność dziedzicznych lub nabytych krwawień lub tendencji do zakrzepicy (np. hemofilia, koagulopatia, małopłytkowość itp.) lub obecne/długotrwałe leczenie trombolityczne lub przeciwzakrzepowe (z wyjątkiem aspiryny ≤100 mg/dobę);
18. Rozwój tętniczych/żylnych incydentów zakrzepowych, np. incydent naczyniowo-mózgowy (przemijający atak niedokrwienny, krwotok mózgowy, zawał mózgu itp.), zakrzepica żył głębokich, zapalenie naczyń itp. w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania;
19. Historia allogenicznego przeszczepu narządu lub allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych;
20. Napad padaczkowy wymagający podania leku (np. sterydy lub leki przeciwpadaczkowe);
21. Obecność zaburzenia wchłaniania;
22. Nie można połknąć badanego leku;
23. Obecność toksyczności (z wyjątkiem łysienia) stopnia 2 i wyższego (CTCAE V5.0) z powodu wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego lub zabiegu chirurgicznego;
24. Historia nadużywania narkotyków, nielegalnego używania narkotyków lub uzależnienia od alkoholu;
25. Pacjenci z innymi ciężkimi, ostrymi lub przewlekłymi stanami, które mogą zwiększać ryzyko udziału w badaniu i badanym leczeniu lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i których badacz uznał za nieodpowiednich do udziału w tym badaniu klinicznym.