Kolchicyna i stany zapalne u pacjentów hemodializowanych (CICI-HP)

Dorośli pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek (ESKD) poddawani hemodializie podtrzymującej (MHD) doświadczają wysokiej śmiertelności i zachorowalności przy obniżonej jakości życia. Wskaźniki zgonów i hospitalizacji u pacjentów z MHD silnie korelują ze wskaźnikami przewlekłego stanu zapalnego.

Przewlekły stan zapalny o niskim stopniu złośliwości jest uważany za częstą chorobę współistniejącą w CKD, zwłaszcza u pacjentów przewlekle dializowanych. Kilka krążących markerów jest powszechnie ocenianych jako wskaźniki ogólnoustrojowego stanu zapalnego. IL-1 jest prozapalnym mediatorem zarówno ostrego, jak i przewlekłego stanu zapalnego oraz indukuje syntezę i ekspresję setek wtórnych mediatorów zapalnych. IL-1β jest główną postacią krążącej IL-1 i jest początkowo syntetyzowana jako prekursor (pro- IL-1β), która zostaje aktywowana w układzie struktury makrocząsteczkowej znanej jako inflammasom, która jest aktywowana w PChN i utrwala odpowiedź zapalną. IL-6 jest prozapalną cytokiną, która sprzyja stanom zapalnym poprzez aktywację i proliferację limfocytów, różnicowanie limfocytów B, rekrutacja leukocytów i indukcja odpowiedzi białek ostrej fazy w wątrobie. IL-6 może być indukowana przez IL-1 i TNF-α, z których ten ostatni jest rozpuszczalnym receptorem wytwarzanym głównie przez monocyty i makrofagów i podwyższone w stanach przewlekłego stanu zapalnego. CRP jest reagentem ostrej fazy, poniżej IL-6 i jest bardziej specyficznym markerem podatności płytki nazębnej i ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych, z danymi sug gestykulacja może odgrywać bezpośrednią rolę w aterogenezie, a nie tylko działać jako marker, jak wcześniej sądzono.

Zwiększone wskaźniki stanu zapalnego u pacjentów przewlekle dializowanych są związane z niekorzystnymi wynikami klinicznymi, w tym zgonem z dowolnej przyczyny, zdarzeniami sercowo-naczyniowymi, marnowaniem energii białkowej i zmniejszoną funkcją motoryczną, upośledzeniem funkcji poznawczych, a także innymi niepożądanymi konsekwencjami, w tym przewlekłą chorobą nerek, zaburzeniami mineralnymi i kostnymi (CKD-MBD ), niedokrwistość i insulinooporność.

Pomimo mocnych dowodów na to, że częstość występowania przewlekłego stanu zapalnego jest wysoka i niezależnie przewiduje liczne niekorzystne wyniki kliniczne u pacjentów przewlekle dializowanych, dowody na rolę stanu zapalnego w wpływaniu na wyniki są ograniczone przez fakt, że większość dostępnych dowodów ma charakter epidemiologiczny , z pewnym dodatkowym wsparciem uzyskanym z mechanistycznych badań na zwierzętach. Strategie, które wykazały zmniejszenie ogólnoustrojowych markerów stanu zapalnego u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i/lub pacjentów przewlekle dializowanych, obejmują podejście farmakologiczne i niefarmakologiczne. Ocenione strategie farmakologiczne to swoiste terapie antycytokinowe (anakinra, przeciwciało monoklonalne IL-6 itp.), a także niespecyficzne środki o właściwościach przeciwzapalnych, w tym statyny, inhibitory konwertazy angiotensyny i receptor angiotensyny blokery, cholekalcyferol (wit. D), sewelamer, agoniści receptora γ aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (PPAR-γ) i hormon wzrostu. Jednak obecnie brakuje danych, które wskazywałyby, że zmniejszenie ogólnoustrojowego stanu zapalnego poprawia wyniki kliniczne; obszar ten reprezentuje ważny przyszły kierunek badań.

Kolchicyna to starożytny lek, który jest obecnie zatwierdzony do leczenia dny moczanowej i FMF. Kolchicyna ma jednak szeroki zakres działań przeciwzapalnych, a badania wskazują, że może być korzystna w wielu innych stanach. W tym względzie należy zwrócić uwagę warto zwrócić uwagę na niedawno opublikowany artykuł, z którego wynika, że ​​kolchicyna w dawce 0,5 mg dziennie doprowadziła do zmniejszenia stanu zapalnego wyrażonego stężeniem CRP w surowicy oraz istotnie niższym ryzykiem incydentów niedokrwiennych układu sercowo-naczyniowego niż placebo wśród pacjentów ze świeżym zawałem mięśnia sercowego. Chociaż ostre podanie kolchicyny przed zabiegiem nie zmniejszyło ryzyka uszkodzenia mięśnia sercowego związanego z przezskórną interwencją wieńcową (PCI), skutecznie osłabiło wzrost stężenia interleukiny-6 i białka C-reaktywnego o wysokiej czułości po PCI w porównaniu z placebo. donieśli, że krótkotrwałe podawanie kolchicyny w małej dawce znacznie złagodziło śródbłonek i stany zapalne z redukcją stężenia CRP w surowicy u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Stwierdzono, że krótkotrwała terapia kolchicyną radykalnie zmniejsza poziomy ekspresji IL-1β, IL-6 i IL-18 poprzez blokadę receptorów typu domeny oligomeryzacji wiążącej nukleotydy , Aktywacja inflamasomu zawierającego domenę pirynową 3 (NLRP3) u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym.

Jedynym artykułem opisującym stosowanie kolchicyny u pacjentów dializowanych jest raport dotyczący stosowania kolchicyny u szczurów poddanych dializie otrzewnowej (PD) ze stwardnieniem otoczkowym otrzewnej. W literaturze nie ma informacji, czy kolchicyna wpływa na stan zapalny u pacjentów dializowanych. Biorąc pod uwagę wysoką zachorowalność i śmiertelność pacjentów z MHD, celowanie w zapalenie stanowi potencjalnie nową i atrakcyjną strategię, jeśli rzeczywiście można wykazać, że poprawia ich niekorzystne wyniki.

Biorąc pod uwagę związek stanu zapalnego o niskim stopniu złośliwości z wysokim współczynnikiem zachorowalności i śmiertelności w populacji MHD oraz z drugiej strony przeciwzapalny potencjał kolchicyny, zdecydowaliśmy się przeprowadzić badanie Colchicine Influence on Chronic Inflammation in Hemodialysis Pacjentów (CICI-HP), aby ocenić wpływ kolchicyny na markery stanu zapalnego, a także jej profil bezpieczeństwa u pacjentów z MHD.

Badanie zostanie przeprowadzone jako 3-miesięczne badanie z podwójnie ślepą próbą, w grupach równoległych, kontrolowane placebo, w jednym ośrodku. Badana populacja obejmie 50 pacjentów z ESKD otrzymujących leczenie MHD z różnym stopniem zapalenia o niskim stopniu złośliwości (określanym jako CRP w osoczu powyżej 10 mg/l i poniżej 100 mg/l). W sumie 50 pacjentów zostanie losowo przydzielonych do leczenia kolchicyną w dawce 0,5 mg trzy razy w tygodniu (pod koniec każdej sesji hemodializy) lub do grupy otrzymującej odpowiednie placebo. Zarówno pacjenci, jak i badacze (w tym lekarze, pielęgniarki i dietetycy) zostaną zaślepieni na przydział do grupy. Kody losowania będą ukryte do końca okresu próbnego. Lista randomizacji i wszystkie badane produkty zostaną dostarczone przez laboratorium „Super Pharm Professional” Petah Tikva.

Po spełnieniu wszystkich kryteriów włączenia wszyscy uczestnicy badania zostaną poddani 4 wizytom w okresie 3 miesięcy. Wszystkie wizyty będą odbywać się w związku z regularną sesją dializ. Podczas wszystkich wizyt w ramach badania próbki krwi przed dializą będą pobierane na czczo od każdego badanego pacjenta. Spożycie energii i białka w diecie zostanie obliczone i znormalizowane dla idealnej masy ciała zgodnie z europejskimi wytycznymi dotyczącymi najlepszych praktyk przez wykwalifikowanego dietetyka. Zapisy dietetyka oparte na samodzielnie wypełnionych dzienniczkach żywieniowych z ciągłymi 3-dniowymi historiami żywieniowymi (w tym dniem dializy, dniem weekendu i dniem bez dializy) zostaną wykorzystane do obliczenia spożycia w diecie. Ten sam dietetyk wykona wszystkie pomiary antropometryczne oraz obliczy dzienne spożycie kalorii i białka na podstawie zapisów w dzienniczku. W trakcie dializy zostaną wypełnione kwestionariusze SNAQ do oceny apetytu. Na początku badania każdy uczestnik zostanie poinstruowany, jak pracować z kwestionariuszami. Wszyscy uczestnicy będą również samodzielnie wypełniać kwestionariusze EQ-5D lub otrzymają pomoc niezależnej osoby, jeśli sam pacjent nie będzie w stanie wypełnić kwestionariusza. Siła uścisku dłoni (HGS) będzie mierzona u wszystkich pacjentów przy użyciu ręki niedominującej. Pacjenci zostaną poddani BIA około 30 minut po dializie.

Parametrami badania będą: SNAQ (uproszczony kwestionariusz apetytu żywieniowego) do oceny apetytu; dzienne spożycie energii i białka do oceny diety; EQ-5D do oceny QoL związanej ze zdrowiem; biochemiczne markery żywieniowe (albumina surowicy, kreatynina, transferyna, kwas moczowy, profil lipidowy, IGF-1), peptydy regulujące apetyt (leptyna, acylo-grelina, obestatyna, NPY); zapalne mediatory biochemiczne (CRP, stosunek neutrofili do limfocytów, IL-6 i TNFα); siła chwytu jako funkcjonalna ocena masy mięśniowej; parametry antropometryczne (masa ciała, BMI, grubość fałdu skórnego, obliczony obwód w połowie ramienia i obwód w połowie ramienia); beztłuszczowej masy ciała, % masy tkanki tłuszczowej, masy beztłuszczowej, kąta fazowego mierzonego metodą BIA, wskaźnika niedożywienia, stanu zapalnego, geriatrycznego wskaźnika ryzyka żywieniowego (GNRI) oraz obiektywnej oceny odżywiania podczas dializy (OSND) jako ilościowej oceny stanu odżywienia.

Wszyscy pacjenci będą poddawani regularnej hemodializie przez dostęp naczyniowy 4-5 godzin 3-4 razy w tygodniu przy szybkości przepływu krwi 250-300 ml/min. We wszystkich przypadkach będzie używany dializat wodorowęglanowy (30 mEq/l) przy szybkości przepływu roztworu dializacyjnego 500 ml/min. Wszyscy pacjenci będą używać tej samej wysokoprzepływowej membrany dializatora (biokompatybilnej) o powierzchni 1,8-2,2 m2 a pacjenci nie będą używać ponownie używanej membrany dializatora. Skuteczność dializy zostanie oceniona na podstawie dostarczonej dawki dializy (Kt/Vurea) z wykorzystaniem modelu kinetycznego mocznika z pojedynczą pulą. Białkowy równoważnik wyglądu azotu (nPNA), pośredni wskaźnik spożycia białka, zostanie obliczony na podstawie poziomu mocznika w surowicy metodą trzypunktową.

W okresie badania (od badania przesiewowego do ostatniej wizyty kontrolnej - okres około 3 miesięcy) będziemy monitorować wszystkie zdarzenia chorobowe u wszystkich badanych pacjentów. Odnotowane zostaną konkretne przyczyny hospitalizacji (pogrupowane jako przyczyny infekcyjne, przyczyny sercowe, przyczyny związane z dostępem naczyniowym oraz inne przyczyny sklasyfikowane według kodów ICD-9).