Badanie AZD1390 i stereotaktycznej radioterapii ciała (SBRT) u osób z przerzutowym rakiem litym

Kryteria przyjęcia:

• Chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody
• Wiek co najmniej 18 lat.
• Wynik Karnofsky'ego (KPS) ≥60.
• Histologicznie potwierdzona diagnoza raka z wyraźnymi dowodami przerzutów w obrazowaniu. Preferowane jest potwierdzenie przerzutów przez biopsję, ale nie jest to wymagane.
• Kandydaci do SBRT dostarczali 6 Gy x 5 frakcji dziennie do 2 miejsc objętych chorobą. Plan napromieniowania powinien spełniać wytyczne wydziału. Pacjenci mogą mieć więcej niż 2 miejsca choroby. Jeśli pacjent wymaga RT w innych miejscach choroby, można to zrobić po zakończeniu okresu DLT.

• Odpowiednie funkcje układu narządów, jak opisano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,0 ​​x 109/l
  • Płytki krwi ≥75 x 109/l
  • Hemoglobina ≥8 g/dl
  • Bilirubina całkowita ≤1,5-krotność GGN
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤2,5-krotność GGN, jeśli nie ma zajęcia wątroby lub ≤5-krotność GGN, jeśli choroba jest zajęta przez przerzuty do wątroby.
  • kreatynina <1,5 razy GGN jednocześnie z klirensem kreatyniny >50 ml/min (zmierzonym lub obliczonym za pomocą równania Cockcrofta i Gaulta); potwierdzenie klirensu kreatyniny jest wymagane tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny przekracza 1,5-krotność GGN.
  • Lipaza w granicach normy (WNL)
  • Kinaza kreatynowa (CK) ≤5 razy GGN
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego i nie mogą karmić piersią ani planować zajścia w ciążę podczas badania. Pacjenci płci męskiej, których partnerki mogą zajść w ciążę, muszą być chętni do stosowania dwóch form dopuszczalnej antykoncepcji, w tym jednej metody barierowej, podczas udziału w tym badaniu i przez 16 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza radioterapia tego samego regionu w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
• Trwające leczenie przerzutów do mózgu. Pacjenci z przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć w tym badaniu, jednak leczenie przerzutów do mózgu będzie musiało zostać zakończone przed włączeniem do badania. Zabiegi można rozpocząć lub wznowić po dwóch tygodniach od zakończenia terapii protokołem.
• Historia zaburzeń epilektycznych.
• W przypadku pacjentów z ramieniem B z rakiem obejmującym rdzeń kręgowy długość zmiany w rdzeniu kręgowym wymagającej leczenia paliatywnego jest większa niż 10 cm.
• Śródmiąższowa choroba płuc (ILD), śródmiąższowa choroba płuc wywołana lekami, popromienne zapalenie płuc, które wymagało leczenia sterydami lub jakiekolwiek dowody klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc w wywiadzie.
• Dowód ustalonej ILD na przesiewowym tomografii komputerowej.
• Dowody na ciężkie infekcje płucne, według oceny badacza, na podstawie wyników badań klinicznych.
• Współistniejący ciężki i/lub niekontrolowany stan chorobowy (np. ciężka POChP).
• Dysfunkcja serca zdefiniowana jako: zawał mięśnia sercowego w ciągu sześciu miesięcy od włączenia do badania, niewydolność serca klasy II/III/IV wg NYHA, niestabilna dusznica bolesna lub niestabilne zaburzenia rytmu serca.

• Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

  • Średni skorygowany spoczynkowy odstęp QT (QTcF) > 470 ms uzyskany z 3 elektrokardiogramów (EKG) (odstęp QTc zostanie obliczony przy użyciu wzoru Fridericii).
  • Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy III stopnia.
  • Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego odstępu QT lub niewyjaśniona nagła śmierć w wieku poniżej 40 lat. Pacjenci stabilni leczeni jednocześnie lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, mogą zostać dopuszczeni do udziału w badaniu, pod warunkiem, że ich średni skorygowany odstęp QT w spoczynku \(QTcF) wynosi < 470 ms na początku badania.
• Historia lub obecność miopatii lub zwiększona aktywność CK >5 x GGN w 2 przypadkach podczas badania przesiewowego.
• Terapia przeciwnowotworowa w ciągu 7 dni od pierwszego SBRT. Zabiegi te należy również wstrzymać przez 7 dni po ostatniej dawce SBRT. Pacjenci, którzy otrzymali inhibitor immunologicznego punktu kontrolnego w ciągu 28 dni od pierwszego podania badanej terapii, zostaną wykluczeni.
• Historia nadwrażliwości na AZD1390 i substancje pomocnicze lub leki o podobnej budowie chemicznej lub klasie do AZD1390.
• Pacjenci otrzymujący leczenie silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki AZD1390.
• Podczas badania należy unikać pacjentów wymagających wrażliwych substratów BCRP, OATP1B1, MATE1, MATE2K i P-gp, takich jak prazosyna, cymetydyna, symwastatyna, dofetylid, metformina, dabigatran, digoksyna i feksofenadyna.