Celowanie w potrójnie ujemny metabolizm raka piersi za pomocą kombinacji chemioimmunoterapii i podejścia przypominającego FASTing w warunkach przedoperacyjnych: badanie BREAKFAST 2 (BREAKFAST-2)

Kryteria przyjęcia:

1. Kobiecy seks
2. Wiek ≥ 18 i ≤ 75 lat.
3. Dowód w postaci własnoręcznie podpisanego i opatrzonego datą dokumentu świadomej zgody (ICD), podpisanego i opatrzonego datą przedstawiciela prawnego pacjenta z bezstronnym świadkiem lub bez niego, wskazującego, że pacjent został poinformowany o wszystkich istotnych aspektach badania przed włączeniem
4. Chęć i zdolność do przestrzegania przepisanego schematu FLA, planowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur.
5. Histologicznie potwierdzona diagnoza inwazyjnego TNBC kandydata do chemio-immunoterapii neoadiuwantowej i późniejszej operacji leczniczej. Na podstawie Międzynarodowych Wytycznych TNBC definiuje się jako brak lub minimalną (<1%) ekspresję receptorów estrogenowych i progesteronowych w IHC oraz brak nadekspresji białka HER2 i amplifikacji genu HER2, co definiuje się jako wynik IHC równy 0, 1+ lub wynik IHC 2+ z analizą hybrydyzacji in situ (ISH) z wyłączeniem amplifikacji genu HER2. Ekspresja receptorów hormonalnych (ER i PgR) oraz HER2 zostanie oceniona metodą immunohistochemiczną (IHC), zgodnie z Międzynarodowymi Wytycznymi47,48
6. Dostępność utrwalonego w formalinie, zatopionego w parafinie bloku (FFPE) zawierającego tkankę guza lub co najmniej 7 niebarwionych preparatów guza.
7. Pacjenci z guzem w stadium T1c ORAZ stadium węzłowym N1-2 lub w stadium T2-4 ORAZ w stadium węzłowym N0-2 według TNM.
8. Obecność stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.

9. Obecność odpowiedniej czynności szpiku kostnego i narządów określonej przez następujące wartości laboratoryjne:

   1. ANC ≥ 1,5 x 103/l
   2. płytki krwi ≥ 100 x 103/l
   3. hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
   4. wapń (skorygowany o albuminę surowicy) w granicach normy lub ≤ stopnia 1 według NCI-CTCAE wersja 5.0, jeśli nie jest klinicznie istotny
   5. potasu w granicach normy lub skorygowane suplementami
   6. kreatynina < 1,5 GGN
   7. kwas moczowy we krwi < 10 mg/dl
   8. AlAT i AspAT ≤ 2 x GGN
   9. bilirubina całkowita < 1,5 GGN z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, którzy mogą być włączeni tylko wtedy, gdy bilirubina całkowita wynosi < 3,0 x GGN lub bilirubina bezpośrednia < 1,5 x GGN
   10. Stężenie glukozy na czczo ≤ 250 mg/dl.
10. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na abstynencję seksualną lub stosowanie dwóch wysoce skutecznych metod antykoncepcji w trakcie badania i przez co najmniej sześć miesięcy po zakończeniu FLA. Abstynencja jest dopuszczalna tylko wtedy, gdy jest zgodna z preferowanym i zwyczajowym stylem życia pacjenta. Przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują podwiązywanie jajowodów, sterylizację męską, implanty hormonalne, ustalone, właściwe stosowanie złożonych doustnych lub wstrzykiwanych hormonalnych środków antykoncepcyjnych oraz niektóre wkładki wewnątrzmaciczne. Alternatywnie można połączyć dwie metody (np. dwie metody barierowe, takie jak prezerwatywa i kapturek naszyjkowy), aby osiągnąć odsetek niepowodzeń < 1% rocznie. Metody barierowe zawsze muszą być uzupełnione o środek plemnikobójczy. Pacjentka jest zdolna do zajścia w ciążę, jeżeli w ocenie Badacza jest biologicznie zdolna do posiadania dzieci i jest aktywna seksualnie.

11. Pacjentki nie są w wieku rozrodczym, jeśli spełniają co najmniej jedno z poniższych kryteriów:

    1. Przeszli udokumentowaną histerektomię i/lub obustronne wycięcie jajników
    2. Mieć medycznie potwierdzoną niewydolność jajników
    3. Osiągnięty stan pomenopauzalny, definiowany jako: ≥ 12 miesięcy braku miesiączki niezwiązanego z terapią lub jałowość chirurgiczna (brak jajników); u kobiet <45 r.ż. poziom FSH w przedziale pomenopauzalnym może służyć do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego u kobiet niestosujących antykoncepcji hormonalnej ani hormonalnej terapii zastępczej.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe raka piersi lub innych nowotworów złośliwych w ciągu 5 lat od włączenia do leczenia, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ. Inne nowotwory rozpoznane wcześniej niż 5 lat przed rozpoznaniem raka piersi musiały być leczone radykalnie bez objawów nawrotu w momencie włączenia pacjentki do badania.
2. Wcześniejsze leczenie antracyklinami
3. Wcześniejsza terapia środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub środkiem skierowanym na inny koinhibitor receptora limfocytów T (np. CTLA-4, OX-40, CD137)
4. Wskaźnik masy ciała (BMI) < 19 kg/m2.
5. Historia nadużywania alkoholu.
6. Niezamierzona utrata masy ciała ≥ 5% w ciągu ostatnich 3 miesięcy, chyba że pacjent ma BMI > 22 kg/m2 i utrata masy ciała była mniejsza niż 10% w momencie włączenia do badania; lub niezamierzona utrata masy ciała o ≥ 10% w ciągu ostatnich 3 miesięcy, chyba że pacjent ma BMI > 25 kg/m2 i utrata masy ciała była mniejsza niż 15% w momencie włączenia do badania. W obu przypadkach waga musiała być stabilna przez co najmniej jeden miesiąc przed włączeniem do badania.
7. Aktywna ciąża lub karmienie piersią.
8. Znane czynne zapalenie wątroby typu B lub C lub zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub sporadyczne wykrycie czynnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B/C podczas badań przesiewowych przed rozpoczęciem chemioterapii, zdefiniowane jako dodatni wynik testu reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) w kierunku HBV-DNA i HCV- RNA i jakościowy PCR w kierunku HIV-RNA lub wymagający aktywnego leczenia w momencie włączenia do badania.
9. Poważne infekcje w ciągu ostatnich 4 tygodni przed rozpoczęciem FLA, w tym między innymi potencjalne hospitalizacje z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc.
10. Aktywne choroby autoimmunologiczne wymagające leczenia ogólnoustrojowego (np. steroidy ogólnoustrojowe lub leki immunosupresyjne). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
11. Aktywna przewlekła terapia steroidami ogólnoustrojowymi w dawce prednizonu ≥ 10 mg na dobę lub równoważnej w momencie włączenia do badania.
12. Rozpoznanie cukrzycy typu 1 lub 2 wymagającej leczenia farmakologicznego (w tym między innymi insuliny lub leków zwiększających wydzielanie insuliny), z wyjątkiem metforminy. Rozpoznanie cukrzycy typu 2 niewymagającej leczenia farmakologicznego lub wymagającej jedynie leczenia metforminą, oparte na ocenie diabetologa, jest zgodne z włączeniem pacjenta do badania.

13. Wywiad dotyczący klinicznie istotnej choroby serca, w tym:

    1. dusznica bolesna, pomostowanie wieńcowe, objawowe zapalenie osierdzia, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 12 miesięcy od rozpoczęcia terapii eksperymentalnej;
    2. zastoinowa niewydolność serca (NYHA III-IV).
14. Wywiad dotyczący klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca, takich jak częstoskurcz komorowy, przewlekłe migotanie przedsionków, całkowity blok odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy wysokiego stopnia, taki jak blok dwuwiązkowy, blok przedsionkowo-komorowy typu II typu Mobitz i blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia, arytmie węzłowe, nadkomorowe niemiarowość.
15. Frakcja wyrzutowa lewej komory mniejsza niż 50% w scyntygrafii serca z radionuklidami lub w badaniu echokardiograficznym.
16. Wcześniejsze epizody objawowego niedociśnienia prowadzące do utraty przytomności.
17. Historia zaburzeń odżywiania (anoreksja, bulimia).
18. Wyjściowe stężenie glukozy w osoczu na czczo ≤ 60 mg/dl.
19. Współistniejące choroby medyczne lub psychiatryczne, które według oceny badacza nie kwalifikują pacjenta do badania klinicznego.
20. Inne współistniejące choroby serca, wątroby, płuc lub nerek, niewymienione w poprzednich kryteriach włączenia lub wyłączenia, ale potencjalnie narażające pacjenta na wysokie ryzyko kwasicy mleczanowej.
21. Znana historia aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).