Włączenie inhibitora PD-L1, atezolizumabu i szczepionki WT1/DC, do leczenia pierwszego rzutu nabłonkowatego złośliwego międzybłoniaka opłucnej opartego na pochodnych platyny/pemetreksedu (Immuno-MESODEC)

Kryteria przyjęcia:

Uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria, aby kwalifikować się do udziału w badaniu:

• Podpisana świadoma zgoda
• Diagnoza z potwierdzonym histologicznie nabłonkowatym nieoperacyjnym MPM (stadium I-IV)
• Wiek ≥ 18 lat w momencie podpisania świadomej zgody
• Stan sprawności Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 0-1

• Odpowiednie funkcje hematologiczne i narządy końcowe, określone na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych, uzyskanych w czasie badania przesiewowego:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l (1500/μl) bez wspomagania czynnika wzrostu kolonii granulocytów
  • Liczba limfocytów ≥ 0,5 x 10^9/L (500/μL)
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 10^9/L (100 000/μL) bez transfuzji
  • Hemoglobina ≥ 90 g/l (9 g/dl) Pacjenci mogą być przetoczeni, aby spełnić to kryterium
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (ALT) i fosfataza zasadowa (ALP) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN), z następującymi wyjątkami:
  • Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby: AspAT i AlAT ≤ 5 x GGN
  • Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości: ALP ≤ 5 x GGN
  • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x GGN z następującym wyjątkiem:
  • Pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta: bilirubina całkowita ≤ 3 x GGN
  • Kreatynina ≤ 1,5 x GGN
  • Albumina ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
  • Dla pacjentów nie otrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych: międzynarodowy znormalizowany współczynnik protrombiny (PT-INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 x GGN
• Negatywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) podczas badania przesiewowego
• Ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego

• Dodatni wynik testu na obecność przeciwciał powierzchniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBsAb) podczas badania przesiewowego lub ujemny wynik testu na obecność HBsAb podczas badania przesiewowego, któremu towarzyszy jedno z poniższych:

  • Ujemne całkowite przeciwciała przeciw rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb)
  • Dodatni wynik testu całkowitego HBcAb, a następnie ujemny (zgodnie z definicją lokalnego laboratorium) testu DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV)
• Ujemny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV, a następnie ujemny wynik testu HCV RNA podczas badania przesiewowego. Test HCV RNA należy wykonać u pacjentów, u których wynik testu na obecność przeciwciał HCV jest dodatni.
• Chętny i zdolny do przestrzegania protokołu badania, zgodnie z oceną lekarza prowadzącego
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w czasie badania przesiewowego i wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji (<1% wskaźnika niepowodzeń rocznie) przed, w trakcie i przez co najmniej pięć miesięcy po ostatnim podaniu atezolizumabu lub co najmniej sto dni po ostatnim podaniu szczepionki WT1/DC (w zależności od tego, co potrwa dłużej). Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji przed, w trakcie i przez co najmniej sto dni po ostatnim podaniu badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

Osoby, które spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów, nie będą kwalifikować się do udziału w badaniu:

• Historia choroby nowotworowej w ciągu 3 lat przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, z wyjątkiem nowotworu objętego badaniem oraz nowotworów o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu (np. 5-letni wskaźnik OS > 90%), takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, nieczerniakowy rak skóry, zlokalizowany rak prostaty, rak przewodowy in situ lub rak macicy w stadium I

• Objawowe, nieleczone lub aktywnie postępujące przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Bezobjawowi pacjenci z leczonymi zmianami OUN kwalifikują się, pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:

  • Mierzalna choroba, zgodnie z RECIST v1.1, musi być obecna poza OUN.
  • Pacjent nie ma historii krwotoku śródczaszkowego ani krwotoku do rdzenia kręgowego.
  • Pacjent nie został poddany radioterapii stereotaktycznej w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, radioterapii całego mózgu w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania ani resekcji neurochirurgicznej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
  • Pacjent nie ma ciągłego zapotrzebowania na kortykosteroidy jako terapię choroby OUN.
  • Jeśli pacjent otrzymuje leczenie przeciwdrgawkowe, dawkę uważa się za stabilną.
  • Przerzuty są ograniczone do móżdżku lub okolicy nadnamiotowej (tj. brak przerzutów do śródmózgowia, mostu, rdzenia lub rdzenia kręgowego).
  • Nie ma dowodów na pośrednią progresję między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a rozpoczęciem badanego leczenia.
  • Bezobjawowi chorzy z nowo wykrytymi przerzutami do OUN podczas skriningu kwalifikują się do badania po radioterapii i/lub zabiegu chirurgicznym, bez konieczności powtarzania skriningowego scyntygrafii mózgu.
• Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych

• Czynna lub w przeszłości choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillaina- Zespół Barré lub stwardnienie rozsiane, z następującymi wyjątkami:

  • Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący hormon zastępczy tarczycy.
  • Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.

  • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

    • Wysypka musi pokrywać < 10% powierzchni ciała
    • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania
    • Brak wystąpienia ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
• Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej. Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa (taka jak choroba serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa
• Poważny zabieg chirurgiczny, inny niż w celu postawienia diagnozy, w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania
• Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc lub jakiejkolwiek czynnej infekcji, która może mieć wpływ na bezpieczeństwo pacjenta
• Wcześniejsze leczenie MPM
• Leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub zaostrzeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP)).
• Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego
• Stosowanie jakiegokolwiek badanego środka w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania
• Ciąża lub karmienie piersią. Kobiety karmiące piersią powinny przerwać karmienie piersią przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i do co najmniej stu dni po ostatnim podaniu badanego leku.
• Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewidywanie potrzeby takiej szczepionki podczas leczenia atezolizumabem lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu.
• Aktualne leczenie z terapią przeciwwirusową HBV
• Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub terapiami blokującymi immunologiczne punkty kontrolne, w tym terapeutycznymi przeciwciałami anty-CTLA-4, anty-PD-1 i anty-PD-L1

• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu α [TNF-α]) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie potrzeby ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego podczas leczenia w ramach badania, z następującymi wyjątkami:

  • Pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce lub jednorazową, impulsową dawkę ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego (np. 48-godzinne kortykosteroidy w przypadku alergii na środek kontrastowy) mogą zostać zakwalifikowani do badania po uzyskaniu potwierdzenia od monitora medycznego.
  • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np.
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonami lub interleukiną-2) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku w fazie eliminacji, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
• Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu
• Każdy inny stan, fizyczny lub psychiczny, lub uzasadniony podejrzenie jego wystąpienia na podstawie badania klinicznego lub specjalistycznego, który jest przeciwwskazaniem do stosowania atezolizumabu, pemetreksedu, szczepienia cisplatyną/karboplatyną i/lub szczepionką WT1/DC lub może negatywnie wpłynąć na przestrzeganie zaleceń przez pacjenta lub może stawiać pacjent o zwiększonym ryzyku potencjalnych powikłań leczenia.