Badanie TY-2136b u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi ze zmianami ALK, ROS1 lub NTRK1-3

Kryteria przyjęcia:

1. Chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody zatwierdzonej przez instytucjonalną komisję rewizyjną (IRB) lub niezależną komisję etyczną (IEC).

2. Na etapie eskalacji pacjenci powinni spełnić następujące kryterium podczas skriningu:

   1. Wiek ≥18 lat.
   2. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzone rozpoznanie miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego guza litego. Dowody na zmiany ALK, ROS1, NTRK1, NTRK2 lub NTRK3 w tkance nowotworowej lub krwi, jak określono za pomocą wcześniejszych testów molekularnych przeprowadzonych w laboratorium certyfikowanym przez CLIA lub równoważnym.
   3. Pacjenci muszą mieć nieudane ustalone standardowe medyczne terapie przeciwnowotworowe dla danego typu nowotworu lub nie tolerować takiej terapii, lub w opinii Badacza zostali uznani za niekwalifikujących się do określonej formy standardowej terapii ze względów medycznych. Uwaga: dozwolona jest wcześniejsza chemioterapia cytotoksyczna; dozwolona jest wcześniejsza immunoterapia przeciwnowotworowa.

   W fazie ekspansji pacjenci powinni spełniać następujące kryteria podczas skriningu:

   1. Wiek ≥18 lat.
   2. Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie NSCLC miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami i innych guzów litych.
   3. Uczestnik musi mieć udokumentowaną fuzję lub rearanżację genu ROS1 lub NTRK1-3 lub ALK określoną na podstawie testów certyfikowanych przez CLIA lub równoważnych. Sekwencjonowanie nowej generacji (NGS), test ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (qPCR) czy fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (FISH).
3. Stan wydajności ECOG 0-1.
4. Zdolność do połknięcia nienaruszonej tabletki bez żucia lub otwierania; jeśli pacjent nie może połknąć wielu tabletek o dużej dawce na raz, pacjent może przyjmować rozpuszczające się tabletki doustnie.
5. Co najmniej 1 mierzalna zmiana docelowa zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzie litym wersja 1.1 (RECIST v1.1) określona przez badacza. Kwalifikują się pacjenci z mierzalną chorobą ośrodkowego układu nerwowego (OUN) ≥10 mm, zgodnie z definicją RECIST v1.1.
6. Wszystkie ostre skutki toksyczne (z wyłączeniem łysienia w wyniku jakiejkolwiek wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, które powróciło do stopnia ≤1 na podstawie NCI CTCAE v5.0).
7. Pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do OUN (leczeni lub nieleczeni) również kwalifikują się, jeśli spełniają inne kryteria określone w niniejszym protokole.
8. Wyjściowe wyniki badań laboratoryjnych spełniające wymagania.
9. Oczekiwana długość życia ≥3 miesiące.
10. U pacjentek w wieku rozrodczym wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia TY-2136b powinien być ujemny.
11. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 wysoce skutecznych metod antykoncepcji od momentu podpisania ICF, przez cały czas trwania badania i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki leczenia TY-2136b.
12. Chętny i zdolny do przestrzegania wszystkich aspektów protokołu.

Kryteria wyłączenia:

1. Jednoczesny udział w innym terapeutycznym badaniu klinicznym. Chyba że pacjent jest w okresie obserwacji po poprzednim interwencyjnym badaniu klinicznym.
2. Objawowe przerzuty do OUN LUB zajęcie opon mózgowych.
3. Historia innego wcześniejszego nowotworu (z wyjątkiem raka płaskonabłonkowego lub raka podstawnokomórkowego skóry, dowolnego raka in situ, który został całkowicie usunięty lub innych nowotworów we wczesnym stadium, które leczono wyleczalnie, co osiągnięto w drodze konsensusu między badaczami a sponsorem), wymagające leczenia w ciągu ostatnich 2 lat.
4. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia TY-2136b; LUB radioterapia (z wyjątkiem paliatywnej w celu złagodzenia bólu kości) w ciągu 2 tygodni przed włączeniem. Uwaga: Naświetlanie paliatywne musi zostać zakończone co najmniej 48 godzin przed włączeniem.
5. Pacjenci otrzymujący długotrwałą ogólnoustrojową terapię immunosupresyjną (można włączyć ≤10 mg/dobę prednizonu lub inną równoważną dawkę kortykosteroidu podawanego wziewnie lub miejscowo);
6. Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa (aktywna podczas badania przesiewowego lub w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem): zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa ≥II wg klasyfikacji New York Heart Association), incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijające atak niedokrwienny, udar, objawowa bradykardia lub konieczność zastosowania leków antyarytmicznych; lub zaburzenia rytmu serca stopnia ≥2 wg NCI CTCAE uznane przez badacza za istotne klinicznie.

7. Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

   1. Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (odstęp w elektrokardiogramie mierzony od początku zespołu QRS do końca załamka T) dla częstości akcji serca (QTcF) >470 ms, uzyskany z 3 elektrokardiogramów, przy użyciu wartości QTc uzyskanej maszynowo z elektrokardiogramu w klinice przesiewowej.
   2. Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego elektrokardiogramu (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia, blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia, odstęp PR >250 ms).
   3. Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego odstępu QT lub jakiekolwiek leki towarzyszące, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT podczas badań przesiewowych.
8. Znane czynne zakażenia, np. zakażenia bakteryjne, grzybicze i wirusowe, w tym zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (zdefiniowane jako obecność przeciwciał anty-HIV), zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) [zdefiniowane jako obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i HBV-DNA ≥1000 cps/ml lub 200 IU/ml] i zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (zdefiniowane jako obecność przeciwciał anty-HCV i obecność HCV-RNA). Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) mogliby się kwalifikować po omówieniu z monitorem medycznym na podstawie aktualnej i przeszłej liczby CD4 i limfocytów T, historii (jeśli występowały) stanów definiujących AIDS (np. zakażenia oportunistyczne) oraz statusu leczenia HIV .
9. Czynna choroba przewodu pokarmowego (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zespół krótkiego jelita) lub inne zespoły złego wchłaniania, które wpływają na wchłanianie leku.
10. Neuropatia obwodowa stopnia CTCAE ≥ 2.
11. Rozległe, rozsiane, obustronne lub włóknienie śródmiąższowe stopnia 3 lub 4 według CTCAE lub śródmiąższowa choroba płuc (ILD) w wywiadzie, w tym zapalenie płuc, zapalenie płuc z nadwrażliwości, śródmiąższowe zapalenie płuc, ILD, zarostowe zapalenie oskrzelików i zwłóknienie płuc. Uwaga: Pacjenci, u których w wywiadzie wystąpiło popromienne zapalenie płuc, nie zostaną wykluczeni.
12. Historia silnych inhibitorów i/lub induktorów CYP3A w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki TY-2136b.
13. Historia silnych inhibitorów i/lub induktorów glikoproteiny P w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki TY-2136b.
14. Historia wrażliwych substratów i tych o wąskim indeksie terapeutycznym CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki TY-2136b.
15. Historia inhibitorów pompy protonowej (PPI) w ciągu 4 dni przed pierwszą dawką TY-2136b; LUB historia stosowania blokerów histaminowych H2 w ciągu 2 dni przed podaniem pierwszej dawki TY-2136b.