Randomizowane badanie fazy II neoadiuwantowego i adjuwantowego leczenia atezolizumabem z tyragolumabem lub bez tyragolumabu w połączeniu z chemioradioterapią w nieoperacyjnym NSCLC stopnia III

Kryteria przyjęcia:

1. Nowo potwierdzona patologicznie diagnoza NSCLC w stadium IIIA/B/C (według AJCC 8).
2. Wiek co najmniej 18 lat.

3. Dostępność reprezentatywnej próbki guza, która jest odpowiednia ZARÓWNO do określenia statusu PD-L1 za pomocą testów scentralizowanych, jak i niezależnie innych wymaganych biomarkerów badań korelacyjnych. Złożenie tkanki musi zawierać:

   A. Reprezentatywna próbka guza FFPE w bloku parafinowym wraz z powiązanym raportem patologicznym, który zostanie wysłany do biorepozytorium. Pacjenci mogą się kwalifikować, mimo że nie spełniają tego wymogu dotyczącego dodatkowej tkanki, według uznania zespołu badawczego AFT. Jeśli archiwalna tkanka guza jest niedostępna lub zostanie uznana za nieodpowiednią do wymaganych badań, tkankę guza należy pobrać z biopsji wykonanej podczas badania przesiewowego. Pytania dotyczące adekwatności biopsji należy kierować do zespołu badawczego.

4. Brak aktywnej choroby autoimmunologicznej lub niekontrolowanej infekcji
5. Prawidłowy szpik kostny, czynność nerek, wątroby
6. FEV1 ≥ 1,2 l lub > 40% wartości predykcyjnej
7. Brak istotnej klinicznie podstawowej choroby serca lub płuc.
8. Mierzalna (RECIST v1.1) choroba w stadium IIIA, IIIB lub IIIC według AJCC 8.

9. Pacjentów należy uznać za nieoperacyjnych lub nieoperacyjnych. Kwalifikują się również pacjenci, którzy odmówili operacji z powodu NSCLC stopnia III. Pacjenci z nawrotem węzłowym po operacji we wczesnym stadium NSCLC kwalifikują się, jeśli spełnione są następujące kryteria:

   • Brak wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej lub radioterapii tego raka płuc
   • Wcześniejsza operacja mająca na celu wyleczenie co najmniej 3 miesiące przed nawrotem węzłowym Uwaga: Pacjenci mogą nie kwalifikować się do operacji (np. ze względu na ryzyko związane ze znieczuleniem ogólnym), ale nadal mogą być poddani chemioradioterapii. Kryterium to nie musi zatem wykluczać wszystkich pacjentów, którzy ze względów medycznych nie kwalifikują się do operacji.

10. Choroba w stadium III A/B/C (zgodnie z AJCC 8) z minimalną oceną diagnostyczną w ciągu 6 tygodni obejmującą:

    • Historia/badanie fizykalne
    • TK klatki piersiowej ze wzmocnieniem kontrastowym, w tym górnej części brzucha (lub TK bez kontrastu, jeśli kontrast jest przeciwwskazany medycznie)
    • MRI mózgu z kontrastem (lub CT z kontrastem, jeśli MRI jest przeciwwskazane medycznie)
    • PET/TK od czaszki do uda Jeśli płyn opłucnowy jest widoczny w tomografii komputerowej, należy wykonać nakłucie klatki piersiowej w celu wykluczenia nowotworu złośliwego, chyba że wysięk jest zbyt mały, aby go nakłuć, w takim przypadku pacjent kwalifikuje się.
11. Pacjenci muszą mieć co najmniej 4 tygodnie od poważnej operacji i muszą być w pełni wyzdrowieni.

12. Odpowiednia czynność hematologiczna i końcowa narządów, określona na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 14 dni przed pierwszym badanym leczeniem (cykl 1, dzień 1); jeśli powtórne badania laboratoryjne zostaną uzyskane w dniu C1D1 lub wcześniej, muszą ponownie spełnić kryteria kwalifikacji do leczenia):

    • ANC ≥ 1500 komórek/μl
    • Liczba WBC > 2500/μl
    • Liczba limfocytów ≥ 500/μl
    • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/μl
    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (pacjenci mogą być przetoczeni, aby spełnić to kryterium).
    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 ⋅ górna granica normy (GGN) z następującym wyjątkiem: Pacjenci z rozpoznaną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy wynosi ≤ 3 ⋅ GGN, mogą zostać włączeni do badania.
    • AspAT, ALT i fosfataza zasadowa ≤ 2,5 ⋅ GGN
    • Albumina surowicy ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
    • Dla pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych: INR i aPTT ≤ 1,5 ⋅ GGN
    • Dla pacjentów otrzymujących terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe: stabilny schemat leczenia przeciwzakrzepowego
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 ⋅ GGN lub klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min na podstawie oszacowania współczynnika przesączania kłębuszkowego Cockcrofta-Gaulta: [(140 - wiek) ⋅ (waga w kg) ⋅ (0,85 jeśli kobieta)] / [72 ⋅ (kreatynina w surowicy w mg/dl)]
13. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
14. Negatywny wynik testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego
15. Ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego

16. Dodatni wynik testu na obecność przeciwciał powierzchniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBsAb) podczas badania przesiewowego lub ujemny wynik testu na obecność HBsAb podczas badania przesiewowego, któremu towarzyszy jedno z poniższych:

    • Ujemne całkowite przeciwciała przeciw rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb)
    • Dodatni wynik testu całkowitego HBcAb, a następnie ilościowe DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) < 500 j.m./ml
    • Test HBV DNA zostanie wykonany tylko u pacjentów z ujemnym wynikiem testu HBsAg, ujemnym wynikiem testu HBsAb oraz dodatnim wynikiem testu całkowitego HBcAb.
17. Ujemny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV, a następnie ujemny wynik testu HCV RNA podczas badania przesiewowego. Test HCV RNA będzie wykonywany tylko u pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał HCV.
18. Nieciężarne i niekarmiące. Wpływ atezolizumabu i tyragolumabu na płód jest nieznany.

19. Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie antykoncepcji oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania komórek jajowych, jak określono poniżej:

    • Kobiety muszą zachować abstynencję (powstrzymać się od współżycia heteroseksualnego) lub stosować metody antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie w okresie leczenia i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki tiragolumabu, 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu i 6 miesięcy po ostatniej dawce paklitakselu, pemetreksedu, gemcytabiny, karboplatyny lub cisplatyny. Kobiety muszą powstrzymać się od oddawania komórek jajowych w tym samym okresie.
    • Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli nie osiągnęła stanu po menopauzie (≥ 12 kolejnych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie jest trwale bezpłodna z powodu operacji (tj. usunięcia jajników) jajowodów i/lub macicy) lub inną przyczynę określoną przez badacza (np. agenezja Müllera). Definicja potencjału rozrodczego może zostać dostosowana w celu dostosowania do lokalnych wytycznych lub przepisów.
    • Przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne.
    • Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji. Jeśli wymagają tego lokalne wytyczne lub przepisy, w lokalnym formularzu świadomej zgody zostaną opisane lokalnie uznane odpowiednie metody antykoncepcji oraz informacje o wiarygodności abstynencji.
    • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub być bezpłodne chirurgicznie lub powstrzymywać się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjentki w wieku rozrodczym to pacjentki, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub które nie miały miesiączki > 1 rok.

    Kobiety, które chciałyby zajść w ciążę po odstawieniu badanego leku, powinny zasięgnąć porady dotyczącej kriokonserwacji oocytów przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności w wyniku leczenia karboplatyną.

20. Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub używanie prezerwatywy oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia, jak określono poniżej:

    • W przypadku partnerki zdolnej do zajścia w ciążę, mężczyźni, którzy nie są chirurgicznie bezpłodni, muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę oraz dodatkową metodę antykoncepcji, co razem skutkuje wskaźnikiem niepowodzeń wynoszącym < 1% rocznie w okresie leczenia, przez 90 dni po ostatnim dawki tyragolumabu i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce paklitakselu i (lub) karboplatyny. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie.
    • W przypadku partnerki w ciąży mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę w okresie leczenia przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki tyragolumabu i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki paklitakselu lub karboplatyny, aby uniknąć narażenia zarodka.
    • Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji. Jeśli wymagają tego lokalne wytyczne lub przepisy, w lokalnym formularzu świadomej zgody zostaną opisane lokalnie uznane odpowiednie metody antykoncepcji oraz informacje o wiarygodności abstynencji.
    • Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanego leku, przez 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku. do leczenia ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej niepłodności w wyniku zastosowanych w tym badaniu chemioterapii.
21. Pacjenci są zdolni do wyrażenia świadomej zgody i/lub mają akceptowalnego zastępcę zdolnego do wyrażenia zgody w imieniu pacjenta.

Kryteria wyłączenia:

1. Aktywna choroba autoimmunologiczna.
2. Większy niż minimalny, wysiękowy lub cytologicznie dodatni wysięk opłucnowy.
3. Zajęte przeciwległe węzły wnękowe.
4. Ponad 10% niezamierzona utrata masy ciała w ciągu ostatniego miesiąca.
5. Wcześniejszy inwazyjny nowotwór złośliwy (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry), chyba że przez co najmniej 3 lata był wolny od choroby; dopuszczalne są stany nieinwazyjne, takie jak rak in situ piersi, zlokalizowany rak prostaty lub guzki tarczycy, rak in situ jamy ustnej lub szyjki macicy.
6. Wcześniejsza ogólnoustrojowa chemioterapia w przypadku badanego raka; należy pamiętać, że dopuszczalna jest wcześniejsza chemioterapia innego nowotworu.
7. Wcześniejsza radioterapia obszaru objętego badaniem nowotworu, która skutkowałaby klinicznie istotnym nakładaniem się pól radioterapii.
8. Wcześniejsza ciężka reakcja na wlew do przeciwciała monoklonalnego.
9. Znacząca historia niekontrolowanej choroby serca; tj. niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niekontrolowana zastoinowa niewydolność serca oraz kardiomiopatia ze zmniejszoną frakcją wyrzutową.

10. Ostre zakażenie bakteryjne lub grzybicze wymagające dożylnego podania antybiotyków w momencie rejestracji lub w ciągu 2 tygodni od 1. dnia cyklu.

    • Ciężka aktywna infekcja, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc lub jakakolwiek aktywna infekcja, która w opinii badacza może mieć wpływ na bezpieczeństwo pacjenta
    • Leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
    • Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc)
11. Zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc lub inna choroba układu oddechowego wymagająca hospitalizacji lub wykluczająca badaną terapię w ciągu 30 dni przed rejestracją.
12. Niewydolność wątroby prowadząca do żółtaczki klinicznej i (lub) zaburzeń krzepnięcia.
13. zespół nabytego upośledzenia odporności (AIDS) w oparciu o aktualną definicję CDC; uwaga: test na obecność wirusa HIV jest wymagany do włączenia do tego protokołu ze względu na immunologiczne podstawy leczenia indukcyjnego.
14. Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (stężenie wapnia zjonizowanego > 1,5 mmol/l, stężenie wapnia > 12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > GGN).
15. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego.
16. Ciąża, laktacja lub niezdolność lub niechęć do stosowania medycznie akceptowalnych form antykoncepcji, jeśli ciąża stanowi ryzyko.
17. Jakakolwiek historia reakcji alergicznej na paklitaksel lub inne taksany lub na karboplatynę.
18. Niekontrolowana neuropatia stopnia 2 lub wyższego niezależnie od przyczyny.

19. Jakakolwiek zatwierdzona lub niezatwierdzona terapia przeciwnowotworowa, w tym chemioterapia, terapia hormonalna lub radioterapia, w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; jednakże dozwolone są:

    • Hormonalna terapia zastępcza lub doustne środki antykoncepcyjne
    • Terapia ziołowa > 1 tydzień przed cyklem 1, dzień 1 (leczenie ziołowe przeznaczone jako terapia przeciwnowotworowa musi zostać przerwane co najmniej 1 tydzień przed cyklem 1, dzień 1)

20. Znana klinicznie istotna choroba wątroby, w tym aktywne wirusowe, alkoholowe lub inne zapalenie wątroby; marskość; tłusta wątroba; i dziedziczna choroba wątroby.

    • Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał anty-HBc [przeciwciało przeciwko antygenowi rdzeniowemu zapalenia wątroby typu B]) kwalifikują się.
    • Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV.
21. Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub inne rekombinowane ludzkie przeciwciała.
22. Niezdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji.
23. Czynna choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, porażenie Bella, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, autoimmunologiczna choroba tarczycy, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych.
24. Pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy w wywiadzie, przyjmujący stałą dawkę zastępczego hormonu tarczycy, mogą się kwalifikować.
25. Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, otrzymujący stabilną insulinę, mogą się kwalifikować.

26. Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem przewlekłym i bielactwem nabytym wyłącznie z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów byliby wykluczeni), jeśli spełniają następujące warunki:

    • Pacjenci z łuszczycą muszą mieć podstawowe badanie okulistyczne, aby wykluczyć objawy oczne.
    • Wysypka musi pokrywać mniej niż 10% powierzchni ciała (BSA).
    • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku leczenia i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania (np. 2,5% hydrokortyzonu, 0,1% maślanu hydrokortyzonu, 0,01% fluocinolonu, 0,05% dezonidu, 0,05% dipropionianu alklometazonu).
    • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 6 miesięcy (niewymagające psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A [PUVA], metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny; silnych lub doustnych steroidów).
27. Historia idiopatycznego włóknienia płuc, zapalenia płuc (w tym polekowego), organizującego się zapalenia płuc (tj. zarostowego zapalenia oskrzelików, kryptogennego organizującego się zapalenia płuc itp.)
28. Wszelkie inne choroby, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub który może wpłynąć na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia .
29. Aktywna gruźlica.
30. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.

31. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania.

    o Pacjentom nie wolno podawać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie (np. FluMist→) w ciągu 4 tygodni poprzedzających cykl 1, dzień 1 lub w jakimkolwiek momencie badania.

32. Choroba lub stan, który może zakłócać zdolność pacjenta do zrozumienia, przestrzegania i/lub przestrzegania procedur badania.
33. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i IL-2) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

34. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu – TNF-α) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie potrzeby ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne podczas leczenia w ramach badania, z następującymi wyjątkami:

    • Pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce lub jednorazową, impulsową dawkę ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego (np. 48-godzinne kortykosteroidy w przypadku alergii na środek kontrastowy) kwalifikują się do badania po uzyskaniu potwierdzenia od monitora medycznego.
    • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) lub astmy lub kortykosteroidy w małych dawkach z powodu niedociśnienia ortostatycznego lub niewydolności nadnerczy.
35. Nowotwory ze znanymi mutacjami EGFR lub dodatnimi/mutacjami fuzyjnymi ALK. Jednak guzy nie muszą być badane specjalnie pod kątem tych zmian, aby kwalifikować się do badania.
36. Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub terapie blokujące immunologiczne punkty kontrolne, w tym procedury terapeutyczne przeciwciał anty-CTLA-4, anty-PD-1, anty-TIGIT i anty-PD-L1.
37. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem [IFN]-α lub interleukiną [IL]-2) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku w fazie eliminacji (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed cyklem 1, dzień 1.
38. Leczenie badanym środkiem w ciągu 42 dni przed cyklem 1, dzień 1 (lub w ciągu 5 okresów półtrwania badanego produktu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy).
39. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem lub czynnikami martwicy nowotworu [anty-TNF]) w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1.
40. Pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małych dawkach (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności), mogą zostać włączeni do badania.
41. Dopuszcza się stosowanie wziewnych kortykosteroidów i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym lub niedoczynnością kory nadnerczy.
42. Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne.

43. Pozytywny wynik testu immunoglobuliny M (IgM) wirusa kapsydu wirusa Epsteina-Barra (EBV) podczas badania przesiewowego.

    o Test reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) EBV należy wykonać zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w celu przesiewowego wykrycia ostrego zakażenia lub podejrzenia przewlekłego aktywnego zakażenia. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu EBV PCR są wykluczeni.

44. Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych.