Badanie fazy I adagrazybu i durwalumabu w leczeniu zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca i raka przewodu pokarmowego z mutacjami KRAS G12C

Kryteria przyjęcia:

1. Dla kohorty z potwierdzeniem dawki, potwierdzone histologicznie rozpoznanie NSCLC lub raka przewodu pokarmowego, w tym między innymi gruczolakoraka jelita grubego, gruczolakoraka trzustki i raka dróg żółciowych. W przypadku kohort zwiększania dawki kwalifikują się tylko histologie NSCLC i gruczolakoraka jelita grubego.
2. Obecność mutacji KRAS G12C wykryta testem przeprowadzonym w środowisku z certyfikatem CLIA.
3. Choroba z przerzutami lub miejscowo zaawansowana choroba niepodlegająca leczeniu miejscowemu.
4. Stan wydajności ECOG 0 lub 1.
5. Obecność mierzalnej choroby zgodnie z RECIST v1.1.
6. Dowolna liczba wcześniejszych linii terapii, w tym wcześniejszy inhibitor KRAS G12C. Do kohort zwiększania dawki kwalifikują się tylko nieleczeni wcześniej pacjenci z NSCLC oraz pacjenci z gruczolakorakiem jelita grubego z progresją choroby po wcześniejszym badaniu KRAS G12Ci. Pacjenci z NSCLC, którzy ukończyli leczenie z zamiarem wyleczenia swojej choroby ≥6 miesięcy przed włączeniem, kwalifikują się do kohorty rozszerzającej pierwszej linii, o ile nie byli wcześniej leczeni inhibitorem KRAS G12C.
7. Wiek ≥ 18 lat.
8. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.
9. Ostatnia wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa (np. chemioterapia, immunoterapia lub środek badany) i radioterapia zostały przerwane co najmniej 2 tygodnie przed datą podania pierwszej dawki.
10. Ustąpienie skutków ubocznych wcześniejszej terapii w momencie włączenia do stopnia ≤ 1 (z wyłączeniem łysienia i parametrów zastąpionych innymi kryteriami kwalifikacji [np. parametry laboratoryjne]).

11. Wartości laboratoryjne w okresie przesiewowym:

    • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1000/mm3 (≥ 1,0 x 109/l)
    • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 x 109/l)
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dl
    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) (jeśli jest związana z przerzutami do wątroby lub chorobą Gilberta, ≤ 3 x GGN)
    • Transaminaza asparaginianowa (AspAT) i transaminaza alaninowa (AlAT) ≤ 3,0 x GGN (jeśli towarzyszą przerzuty do wątroby, ≤ 5 x GGN)
    • Klirens kreatyniny ≥50 ml/min obliczony przy użyciu sprawdzonego równania prognostycznego (np. Cockcroft-Gault, MDRD lub 24-godzinny CrCl w moczu).
12. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) lub mężczyźni, których partner jest WOCBP, wyrażają zgodę na stosowanie antykoncepcji podczas udziału w tym badaniu oraz przez okres 6 miesięcy po zakończeniu leczenia w ramach badania (patrz Zdrowie reprodukcyjne poniżej).
13. Ukończono proces świadomej zgody, w tym podpisano formularz świadomej zgody zatwierdzony przez IRB/EC.
14. Gotowość do przestrzegania instrukcji i wymagań dotyczących badań klinicznych. Zdrowie reprodukcyjne

Pacjenci biologicznie zdolni do posiadania dzieci i aktywni seksualnie muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnej metody antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Badacz udzieli pacjentce porady w zakresie wyboru metody antykoncepcji oraz pouczy pacjentkę o jej konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu. Przykłady dopuszczalnych form antykoncepcji obejmują:

• Doustne, wkładane, wstrzykiwane lub wszczepiane hormonalne metody antykoncepcji, pod warunkiem, że były stosowane przez odpowiedni okres czasu, aby zapewnić skuteczność.
• Prawidłowo umieszczona wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) zawierająca miedź.
• Męska prezerwatywa lub prezerwatywa dla kobiet używana Z środkiem plemnikobójczym.
• Sterylizacja samców z potwierdzonym brakiem plemników w ejakulacie po wazektomii.
• Obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronna salpingektomia. Nieuczestniczenie w aktywności seksualnej przez cały czas trwania badania i okres wymywania leku jest dopuszczalną praktyką; jednak okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń.

Badacz poinstruuje pacjentkę, aby natychmiast zadzwoniła, jeśli wybrana metoda antykoncepcji zostanie przerwana lub jeśli wiadomo lub podejrzewa się ciążę.

Uwaga: Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie i/lub nie mogące zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np.

Kryteria wyłączenia:

1. Naświetlanie płuc >30 Gy w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
2. Aktywne przerzuty do mózgu. Pacjenci kwalifikują się, jeśli przerzuty do mózgu są odpowiednio leczone i pacjenci są stabilni neurologicznie przez co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku bez stosowania kortykosteroidów lub otrzymują stabilną lub zmniejszającą się dawkę ≤ 10 mg prednizonu na dobę (lub odpowiednik) .
3. Rakotwórcze zapalenie opon mózgowych.
4. Historia znacznego krwioplucia lub krwotoku w ciągu 4 tygodni od daty podania pierwszej dawki.

5. Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna lub zapalna, jak poniżej:

   • Choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego).
   • Historia śródmiąższowej choroby płuc (ILD) lub popromiennego zapalenia płuc wymagającego leczenia sterydami lub jakiekolwiek objawy klinicznie czynnej ILD lub zapalenia płuc.
   • Inna medycznie istotna choroba autoimmunologiczna występująca w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. UWAGA: Pacjenci z cukrzycą typu 1, bielactwem, chorobą Gravesa-Basedowa wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, niedoczynnością tarczycy lub łuszczycą niewymagającą leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat nie są wykluczeni.

6. Następujące stany upośledzające odporność:

   • Stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem kortykosteroidów.
   • Historia pierwotnego niedoboru odporności.
   • Historia przeszczepu allogenicznego.
7. Otrzymanie żywej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
8. Znana ciężka nadwrażliwość na badany lek i/lub którąkolwiek z jego substancji pomocniczych.
9. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub ostre lub przewlekłe zapalenie wątroby typu B lub C. Pacjenci leczeni na wirusowe zapalenie wątroby typu C bez wykrywalnego miana wirusa są dopuszczeni.
10. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
11. Historia choroby jelit lub poważnej operacji żołądka, która może zmienić wchłanianie badanego leku lub niezdolność do połykania leków doustnych.

12. Każda z następujących nieprawidłowości serca:

    • Niestabilna dusznica bolesna lub zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
    • Objawowe lub niekontrolowane migotanie przedsionków w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
    • Zastoinowa niewydolność serca ≥ 3 klasy NYHA w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
    • Wydłużony odstęp QTc > 480 milisekund lub najbliższa rodzina lub historia medyczna wrodzonego zespołu długiego QT.
13. Historia udaru lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
14. Ciągłe zapotrzebowanie na lek o którejkolwiek z poniższych cech, którego nie można zmienić na leczenie alternatywne przed włączeniem do badania: znane ryzyko wydłużenia odstępu QT lub Torsades de Pointes; substrat CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym; silny induktor CYP3A i/lub P-gp; silny inhibitor BCRP; oraz inhibitory pompy protonowej (patrz Załącznik 2).
15. Znana lub podejrzewana obecność innego nowotworu złośliwego, który można pomylić z badanym nowotworem złośliwym podczas oceny choroby.
16. Ciąża. WOCBP musi mieć udokumentowany ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w okresie przesiewowym przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
17. Karmienie piersią lub planowanie karmienia piersią w trakcie badania lub w ciągu 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
18. Jakakolwiek poważna choroba, niekontrolowana choroba współistniejąca, choroba psychiczna, aktywna lub niekontrolowana infekcja lub inna historia medyczna, w tym wyniki badań laboratoryjnych, która w opinii badacza mogłaby zakłócić udział pacjenta w badaniu lub interpretacja wyników.