Badanie fazy Ib/II potwierdzone hamowaniem autofagii synergizuje przeciwnowotworowe działanie wysokiej dawki CDK4/6i

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci z rozpoznaniem zaawansowanych guzów litych (w tym raka piersi, tłuszczakomięsaka niezróżnicowanego itp.) potwierdzonych histologicznie i/lub cytologicznie, u których leczenie inhibitorem CDK4/6 zakończyło się niepowodzeniem lub u których leczenie neoadiuwantowe lub adjuwantowe inhibitorem CDK4/6 zakończyło się niepowodzeniem przez 12 miesięcy.
2. Co najmniej jedna mierzalna zmiana docelowa zgodnie z RECIST 1.1.
3. Wiek 18 lat lub więcej, dowolnej płci.
4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
5. Oczekiwane przeżycie co najmniej 3 miesiące.
6. W ciągu tygodnia przed włączeniem podstawowe badania krwi powinny być zasadniczo prawidłowe (brak transfuzji krwi lub leczenia hematopoetycznym czynnikiem wzrostu w ciągu 14 dni): bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l; hemoglobina ≥ 9 g/dl; liczba płytek krwi (PLT) ≥ 75 × 10^9/l.
7. W ciągu jednego tygodnia przed włączeniem do badania wyjściowe wyniki badań czynności wątroby i nerek powinny być zasadniczo prawidłowe (wartości prawidłowe określane przez laboratorium każdego ośrodka badawczego): bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN); aktywność aminotransferazy glutaminowo-pirogronowej (SGPT/ALT) w surowicy ≤ 3 × GGN (≤ 5 × GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby lub rakiem wątroby); aktywność transaminazy glutaminowo-szczawiooctowej w surowicy (SGOT/AST) ≤ 3 × GGN (≤ 5 × GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby); stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny (Ccr) ≥ 50 ml/min.
8. Płodne pacjentki (zarówno mężczyźni, jak i kobiety) muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji równolegle ze swoimi partnerami w trakcie badania i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki leku (metody hormonalne, barierowe lub abstynencja). Kobiety przed menopauzą muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z krwi lub moczu przed włączeniem.
9. Kobiety przed menopauzą powinny dostarczyć próbki krwi i moczu, aby potwierdzić negatywny stan ciąży i zobowiązać się do stosowania antykoncepcji w okresie badania i przez 6 miesięcy po badaniu. Uczestnicy płci męskiej muszą zobowiązać się do stosowania antykoncepcji ze swoimi partnerkami lub partnerkami w okresie badania i przez 6 miesięcy po zakończeniu badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację narządów wewnętrznych (z wyłączeniem biopsji igłowych) lub poważny uraz w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku.
2. Wcześniejsze leczenie radioterapią i dwoma lub więcej inhibitorami CDK4/6 w przypadku choroby zaawansowanej lub z przerzutami.
3. Brak powrotu do zdrowia po działaniach niepożądanych wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej do stopnia ≤ 1 wg CTCAE 5.0 (z wyjątkiem akceptowalnych toksyczności bez ryzyka dla bezpieczeństwa, takich jak wypadanie włosów i możliwe do opanowania działania niepożądane pochodzenia immunologicznego). Dodatkowo objawowa neuropatia obwodowa CTCAE 5,0 stopnia ≥ 2 wynikająca z wcześniejszego schematu leczenia.
4. Objawy kliniczne przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego lub przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych lub inne dowody wskazujące na niekontrolowane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych uznane przez badacza za nieodpowiednie do włączenia.
5. Ciąża (pozytywny test ciążowy) lub laktacja.
6. Aktywna infekcja wymagająca ogólnoustrojowej terapii przeciwbakteryjnej, która obecnie nie jest pod kontrolą (z wyjątkiem bezobjawowych infekcji dróg moczowych). Historia niedoboru odporności, w tym pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko HIV. Historia aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B (z wyjątkiem kontrolowanych przypadków z terapią przeciwwirusową) i dodatnie przeciwciała przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C.
7. Historia ciężkich chorób sercowo-naczyniowych lub mózgowo-naczyniowych, w tym między innymi klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca lub przewodzenia wymagające interwencji klinicznej, arytmie komorowe, blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia; średni QTcF > 470 ms na podstawie trzech kolejnych elektrokardiogramów 12-odprowadzeniowych w spoczynku; ostry zespół wieńcowy, zastoinowa niewydolność serca, rozwarstwienie aorty, udar lub inne zdarzenia sercowo-naczyniowe stopnia 3. lub wyższego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki; niekontrolowane nadciśnienie.
8. Pacjenci z zaburzeniami psychicznymi lub słabą zgodnością.
9. Pacjenci niekwalifikujący się do stosowania hydroksychlorochiny z powodu obecności choroby naczyń siatkówki.
10. Inna ogólnoustrojowa historia medyczna lub schorzenia uznane przez badacza za nieodpowiednie do udziału w badaniu.