Mechanizmy uwagi w SCD (AMoCC-SCD)

Przegląd: Starsze osoby dorosłe o prawidłowym funkcjach poznawczych z subiektywnym pogorszeniem funkcji poznawczych (SCD) i bez nich (n = 80) wezmą udział w dwóch wizytach badawczych, które będą podwójnie zaślepione i losowo przydzielone do prowokacji przeciwcholinergicznej (mekamylamina lub placebo). Wizyty prowokacyjne obejmują testy poznawcze i sesję elektroencefalograficzną (EEG).

CEL 1: Test wpływu antycholinergicznego na funkcję sieci uwagi według nasilenia problemów poznawczych. W przypadku prowokacji antycholinergicznej, w porównaniu z placebo, większe subiektywne problemy poznawcze będą związane z…:

Hyp. 1a: większa redukcja aktywności sieci zorientowanej na uwagę (amplituda ERP dla wczesnego ukierunkowania uwagi).

Hyp. 1b: większa negatywna zmiana w wydajności orientacji uwagi.

Procedury przesiewowe:

Zapewnimy, że uczestnicy nie mają MCI przy użyciu MoCA i GDS. Uczestnicy z wynikiem poniżej 26 punktów w skali MoCA lub powyżej 3 punktów w skali GDS zostaną wykluczeni.

Historia medyczna i choroby współistniejące zostaną określone ilościowo przy użyciu Skali Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) 90. Zgłoszone przez siebie historie medyczne i listy problemów z elektronicznej dokumentacji medycznej zostaną sprawdzone pod kątem wykluczonych leków i chorób. Ocenione zostaną parametry życiowe (waga i wzrost). Uczestnicy wykonają elektrokardiogram i zostaną pobrane próbki krwi do kompleksowego panelu metabolicznego i poziomu hormonu tyreotropowego.

Wszyscy uczestnicy zostaną poddani ocenie w celu wykluczenia osób ze znaczącymi objawami psychiatrycznymi przy użyciu częściowego ustrukturyzowanego wywiadu klinicznego dla DSM-IV-TR (SCID). Uczestnicy wypełnią również Skalę Oceny Depresji Becka (BDI) oraz Inwentarz Lęku Becka (BAI). Uczestnicy z wynikiem powyżej BDI 7 lub BAI 15 zostaną wykluczeni.

Podawanie badanego leku: Podczas prowokacyjnych wizyt badawczych uczestnicy otrzymają podwójnie ślepą próbę badanego leku (20 mg doustnej mekamylaminy) lub placebo. Kolejność podawania zostanie wybrana losowo w ciągu dni badania. Randomizacja i wydawanie będą zarządzane przez VUMC Investigational Drug Services.

Mekamylamina jest centralnym i obwodowym, niekonkurencyjnym antagonistą nikotyny (i prawdopodobnie acetylocholiny) w receptorach nikotynowych typu C6 (zwojowych). Szczytowe działanie poznawcze i fizjologiczne występuje po 2-3 godzinach i ustępuje po 4-6 godzinach po podaniu doustnym. W dawkach, które mają być stosowane w tym badaniu, oczekiwane efekty fizjologiczne mekamylaminy obejmują cykloplegię, rozszerzenie źrenic, senność, częściową amnezję, zmniejszoną motorykę jelit, tachykardię i zmniejszone wydzielanie śliny. W badaniach klinicznych szeroko stosowaliśmy mekamylaminę w dawkach identycznych z proponowanymi tutaj.

EEG: Każdy uczestnik będzie badany indywidualnie w cichym, prywatnym pokoju. Sygnały EEG będą rejestrowane przy użyciu 128-kanałowej sieci czujników geodezyjnych (EGI, Inc., Eugene, OR). Siatka składa się z elektrod węglowych powlekanych Ag/AgCl osadzonych w miękkich gąbkach elektrolitycznych i ułożonych w siatkę za pomocą elastomerowych sznurków. Każda elektroda jest podłączona przewodem węglowym do niskoszumowego wzmacniacza o wysokiej impedancji (1 MOhm), który zapewnia konwersję sygnału EEG z sygnału analogowo-cyfrowego (A/D).

Przed nałożeniem siatka jest moczona w ciepłym roztworze soli fizjologicznej (KCl). Impedancje elektrod będą utrzymywane na poziomie lub poniżej 40 kOhm. Zastosowanie wzmacniaczy o wysokiej impedancji minimalizuje wszelkie spadki stosunku sygnału do szumu i umożliwia gromadzenie wysokiej jakości danych bez konieczności ocierania skóry głowy, minimalizując w ten sposób dyskomfort i zmniejszając ryzyko infekcji. Testy tego systemu wykazały brak znaczącej utraty sygnału w całym zakresie częstotliwości EEG. Kolejną zaletą tego systemu jest szybka aplikacja elektrod i regulacja impedancji (< 10 minut). Sygnały EEG będą próbkowane co 4 ms z filtrami ustawionymi na 0,1 Hz - 100 Hz. Podczas zbierania danych wszystkie elektrody będą odnoszone do wierzchołka (Cz). EEG będzie stale monitorowane, aw okresach aktywności ruchowej lub nieuwagi prezentacja bodźca zostanie zawieszona do czasu uspokojenia się zachowania. Cała sesja nagraniowa potrwa około 30 minut.

Test sieci uwagi (15 minut): Zadanie mające na celu przetestowanie trzech sieci uwagi: (1) ostrzegania, (2) orientacji i (3) kontroli wykonawczej. ANT łączy sygnały uwagi i przestrzeni z zadaniem flankującym (bodziec centralny jest otoczony przez dystraktory, które mogą wskazywać taką samą lub przeciwną reakcję na bodziec centralny). W każdej próbie prezentowana jest wskazówka przestrzenna, po której następuje tablica pięciu strzałek prezentowanych na górze lub na dole ekranu komputera. Uczestnik musi wskazać kierunek centralnej strzałki w tablicy pięciu.

Wskazówka poprzedzająca strzałki może nie istnieć, może być wskazówką środkową, wskazówką podwójną (jedna prezentowana w każdej z dwóch możliwych lokalizacji docelowych) lub wskazówką przestrzenną, która deterministycznie wskazuje nadchodzącą lokalizację docelową. Sieć alarmująca porównuje wydajność (RT) z i bez wskazówek, sieć orientująca porównuje wydajność zadania z przestrzenną lub neutralną wskazówką, a kontrola wykonawcza (konflikt) jest mierzona przez ocenę interferencji ze zgodnych i niespójnych flankerów.

Zadanie pamięci przypadkowej (8 minut): Do oceny zmian w podstawowych procesach pamięciowych zostanie wykorzystany paradygmat pasywnej przypadkowej pamięci wzrokowej. Badani zostaną poproszeni o obejrzenie pokazu slajdów z nowatorskimi kolorowymi fotografiami przedstawiającymi złożone naturalne sceny. Mały podzbiór bodźców będzie prezentowany wielokrotnie (x5) podczas całej sesji; reszta zostanie pokazana raz. Aby zachęcić uwagę do sekwencji bodźców, podczas sesji testowej zostanie zaprezentowanych 20 sond uwagi (żółta uśmiechnięta buźka), które będą wymagały odpowiedzi na naciśnięcie przycisku.

Ocena poznawcza: Po sesji EEG uczestnicy dokonają oceny poznawczej pamięci i szybkości psychomotorycznej. Administracja trwa około 35 minut. Nasza grupa ma znaczące doświadczenie w stosowaniu tych testów w populacjach osób starszych. Testy będą przeprowadzane w kolejności wskazanej poniżej. Uczestnicy zostaną przeszkoleni w zakresie stabilnego wykonywania zadań poznawczych w celu zmniejszenia efektów uczenia się na powtarzanych testach. Podczas szkolenia i przy każdym podaniu stosowane będą różne wersje wszystkich testów, aby zminimalizować prawdopodobieństwo efektu przeniesienia.

Wybrane zadania mają na celu ocenę szeregu domen poznawczych, w tym uwagi wielorakiej, procesów pamięci wzrokowo-przestrzennej i werbalnej, a także szybkości psychomotorycznej. Zadania te zostaną wykonane w ramach prowokacji placebo i antycholinergicznej. Bateria kognitywna oceni 1) zdolność uwagi: śledzenie wielu obiektów, kodowanie symboli cyfrowych; 2) czujność uwagi: krytyczna fuzja migotania; 3)Prędkość psychomotoryczna: wybór czasu reakcji; 4) wizualna pamięć epizodyczna: zadanie pamięci sekwencji obrazów (przybornik NIH); 5) Werbalna pamięć epizodyczna: Zadanie selektywnego przypominania Buschkego; 6) Wizualno-przestrzenna pamięć robocza: wizualno-przestrzenna N-Back. Czas do uzupełnienia baterii poznawczej będzie krótszy niż dwie godziny, co mieści się w granicach 4-6-godzinnego czasu działania 10 mg mekamylaminy.

Plan analizy statystycznej: Moc obliczono dla głównego wyniku Aim1, korelacji między wynikiem CCI a efektem prowokacji antycholinergicznej na zorientowaną przez ANT amplitudę P1. Przy wielkości próby n = 80 i alfa = 0,05, dla słabej umiarkowanej korelacji (r = 0,40) będziemy mieli moc ponad 95%. Ta wielkość próbki jest również odpowiednia dla analiz fMRI w stanie spoczynku.

AIM 1 bada wpływ prowokacji antycholinergicznej na:

Hyp 1a: Szczytowa amplituda P1 w obszarach ciemieniowych dla prób orientacji testu sieci uwagi (ANT)

Podstawową miarą ANT ERP będzie amplituda P1 dla prób orientacji w elektrodach ciemieniowych. Amplituda piku P1 ERP będzie mierzona między 150 a 250 ms po rozpoczęciu przestrzennej orientacji cue. Szczytowa amplituda P1 mierzona między 150 a 250 ms po wskazaniu nieprzestrzennym zostanie użyta jako miara bazowa P1. Analizy eksploracyjne będą również badać szczytową amplitudę P1 uśrednioną dla elektrod czołowych i szczytową amplitudę wykonawczą P3 mierzoną między 250 - 500 ms po początkowym niezgodnym docelowym początku (w porównaniu z amplitudą P3 dla zgodnych celów).

Nasilenie problemów poznawczych będzie mierzone jako liczba pozycji zatwierdzonych w 20 pozycjach Indeksu zmian poznawczych (CCI).

Hyp 1a zostanie przeanalizowany przy użyciu analizy liniowego modelu efektów mieszanych, z orientacją amplitudy P1 jako zmienną zależną i prowokacją lekową (mekamylamina lub placebo), wynikiem CCI i ich interakcją jako stałymi czynnikami.